细胞的死亡是多细胞生物体生命活动中十分常见的现象，它在生理和病理情况下都可以发生，对于维持生物体内环境平衡和正常的生理活动起着关键的作用，下面是搜集整理的一篇探究细胞自噬调控因素的论文服务，供大家阅读参考。

　　常见的细胞死亡方式包括：凋亡(apoptosis)、自噬(auto-phagy)以及坏死(necrosis).一般认为坏死属于非程序性细胞死亡，是非caspase依赖的细胞死亡方式，凋亡和自噬属于程序性细胞死亡(programmedcelldeath,PCD)[1].凋亡和自噬都受到多种因素的精确调控，二者此消彼长，相互作用，共同把控着细胞的生存或死亡。

　　1自噬的概念及种类

　　自噬，即细胞内自身物质在溶酶体的作用下自我消化的过程，它包括4个连续的环节：诱导、自噬体组装成形、自噬体与溶酶体融合以及降解和降解物质的循环再利用[2].在适宜条件下，自噬负责清除细胞内的“杂物”,帮助细胞维持正常的生理功能;应激(包括缺血、缺氧、饥饿、氧化应激等)条件下，自噬活动增强，过度的自噬将导致大量胞质蛋白降解及细胞器的自我消化，引起细胞结构和功能障碍，形成细胞的不可逆性损伤，甚至死亡。然而，在疾病或应激状态的某些阶段，自噬又会表现出“双重性”,清除受损的细胞器，降解不必要的蛋白质，为细胞的存活提供必需的能量供应，帮助细胞度过危机。

　　目前认为，自噬主要包括3种形式，即巨自噬、微自噬及分子伴侣介导的自噬[3].当然进一步的研究又发现了一些细胞器特异性的自噬现象，如线粒体自噬等，但巨自噬仍然是我们研究的重点。

　　2自噬的调控因素

　　2.1Beclin1Beclin1是酵母自噬基因Atg6的同源基因，位于人染色体17q21,含有12个外显子。人Beclin1蛋白含450个氨基酸，构成3个重要的结构域，分别是：Bcl-2结合部位、螺旋-螺旋结构域和进化保守结构域[4],这些结构域是Beclin1的主要功能位点。

　　Beclin1既可以与Bcl-2、Bcl-xl结合调控凋亡，又与PI3KC3形成复合物在自噬过程中发挥关键作用，是凋亡与自噬途径相互交流和协调的重要蛋白质[5].

　　在自噬体的形成过程中，Beclin1可以介导自噬相关蛋白定位于吞噬泡，是整个过程必不可少的分子。Beclin1依赖于Beclin1-PI3KC3复合体参与自噬体的形成，该复合体中同时还包括Atg14.在自噬形成的初始也是最关键的阶段，Atg(自噬相关蛋白)和Beclin1之间的交互作用可以诱导自噬体双层膜结构的形成[6];随后由复合体募集而来的Atg12-Atg5与Atg16L多聚体及LC3在帮助吞噬泡的双层膜延展为环状结构的过程中发挥作用。其中LC3可以一直存在于自噬体中，作为自噬体形成的标志。Beclin1在自噬体的成熟过程中也扮演着重要角色。通过与UVRAG和Rubicon相结合，共同调节自噬体的成熟。

　　2.2PI3K/AKT/mTOR通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是一种蛋白激酶，是PI3K家族的成员，在细胞自噬的发生过程中起着“守门员”的作用。在生理条件下，PI3K活化，PI3K磷酸化激活AKT使其磷酸化，抑制结节硬化复合物(tu-beroussclerosiscomplex1/2,TSC1/2)活化，TSC1/2失活后激活Ras蛋白脑组织同源类似物(Rashomologen-richedinbrain,Rheb),随之激活了mTOR,后者可以通过抑制Atg1的表达来阻止Atg1-Atg13复合体的形成，从而从源头上抑制细胞发生自噬。当细胞遇到不利情况时，如缺血、缺氧等因素可以直接激活腺甘酸活化的蛋白激酶(AMP-activatedproteinkinase,AMPK),后者能够抑制mTOR复合物1(mTORC1)的活性和直接磷酸化ULK1进而诱导自噬[7].

　　2.3低氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor1α，HIF-1α)低氧诱导因子1是人体内一种受控于细胞氧浓度变化的重要调节因子，它是由一个组成型表达的HIF-1β亚基和一个可诱导表达的HIF-1α亚基构成，在脑缺血期间响应于低氧激活的关键转录因子[8].低氧和缺氧都可以激活细胞的自噬过程，但二者的分子机制有所不同，可以分别通过HIF依赖途径和非HIF依赖途径完成[9-10].在低氧(氧浓度<3%)条件下，HIF-1α诱导自噬是通过HIF依赖的途径。HIF-1α激活BNIP3转录，BNIP3具有一个Bcl-2的同源结构域3(BH3),是Bcl-2家族的亚家族，也是HIF-1α的重要靶基因[11].BNIP3可以和Beclin-1竞争结合Bcl-2,而Beclin-1则被释放出来触发自噬[12].此外，FOXO3也可以激活BNIP3转录，而二者均受Sirt1的调节[13].

　　BNIP3在自噬中发挥作用的另一方式是它可以抑制mTOR的上游活化剂Rheb,最终通过抑制mTOR活性激活自噬[14].在缺氧(氧浓度<0.1%)条件下，HIF-1α诱导自噬是通过非HIF依赖的途径。在细胞严重缺氧(氧浓度<0.1%)的条件下，通常葡萄糖和氨基酸缺乏，ATP/AMP的比值下降，此时5-AMP-活化蛋白激(5-AMP-activatedproteinkinase,AMPK)被激活，AMPK将mTOR氨基酸链上第2481位的丝氨酸磷酸化，mTOR的活性被抑制，细胞自噬水平上升[15].

　　2.4核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)NF-κB是一种转录因子，调节多种基因的表达[16].NF-κB与自噬存在直接的cross-talk.在不同细胞类型中，NF-κB由于刺激激活可能起到前自噬或抗自噬的作用。在TNF-α处理过的细胞中，NF-κB激活的抑制增加了细胞内活性氧族(ROS)的产生，而ROS的积累可以激活自噬，这说明NF-κB对于自噬的调节机制是氧化还原反应敏感机制。有实验报道，在脑缺血过程中NF-κB1敲除可抑制mTOR活性而增强自噬[17].NF-κB依赖的p53信号转导途径也与脑缺血再灌后的自噬和细胞凋亡相关[18].

　　2.5p53p53是重要的促凋亡因子，同时p53还在自噬的调控中发挥着复杂而又重要的作用。p53对自噬的调控与它在细胞中的定位紧密相关：定位于细胞核中的p53促进自噬，而定位于细胞质中的p53抑制自噬[19-20].胞质p53通过与FIP200相互作用，阻断ULK1-FIP200-ATG13-ATG101复合物的活化继而抑制自噬。核内p53目标基因主要通过抑制mTORC1上调自噬水平，也可上调损伤调节的自噬调控因子、死亡相关蛋白激酶诱导自噬[21].另外，p53还能激活AMPK的上游基因sestrin1和sestrin2来诱导自噬。营养缺乏时，sestrin2表达明显增加;而sestrin2缺失则导致p53诱导的自噬水平下降[22-23].p53还可以通过上调DRAM(downstreamregulatoryelementantagonistmodula-tor)来调节自噬。DRAM是一个在真核生物中高度保守、位于溶酶体膜上的蛋白质。在遗传毒性刺激下，p53与DRAM启动子上保守的p53结合位点结合，并反式激活该基因。沉默DRAM能明显抑制p53介导的自噬和凋亡。

　　2.6其他自噬的发生及其调控机制非常复杂，至今我们对它的了解仍然是有限的。除以上介绍的一些自噬的信号通路外，有些蛋白质或者激素也能够参与调控自噬过程。胰岛素可抑制自噬，而胰高血糖素则促进自噬。雷帕霉素作为自噬的诱导剂，其诱导自噬的效应是通过抑制mTOR,使Atg-13和Atg-1的亲和力提高实现的。3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)作为自噬的抑制剂，其抑制自噬的效应是通过抑制PI3KC3活性实现的。

　　3结语

　　自噬处于复杂的细胞应激反应网络中心，它与许多疾病的病理机制有着复杂的关系，在视网膜的生长发育以及缺血性眼病的损伤与修复过程中均起着重要的作用。目前研究者已经认识到自噬在疾病中作用的双重性，通过对于自噬具体调节机制以及信号转导通路的更加深入全面的研究，有望实现在疾病过程中对自噬的精确调控，从而发挥其有利作用，更好地造福于患者。