1β内酰胺类抗生素的抗菌与耐药机制

　　目前临床上常用于抗肺部感染的β内酰胺类抗生素主要为青霉素类和头孢菌素两大类。该类药物的有效抗菌活性必须具备如下的一些基本条件,即容易穿透细菌的外膜;能抵挡住病原菌所产生的β内酰胺酶(BLA)的水解和灭活;并能与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合和相互作用,从而发挥抑菌和杀菌的作用。然而,近代临床研究表明,病原菌对β内酰胺类抗生素的耐药日益增多,该类抗生素的抗感染疗效远不如以前。其耐药机制主要有:(1)病原菌产生BLA,水解破坏β内酰胺类抗生素的核心结构β内酰胺环,从而降低其抗菌活性。近年来,特别是超广谱β内酰胺酶(ESBLs)的不断出现,它不但能水解青霉素,而且还能破坏分解狭、广谱的头孢菌素和单环β内酰胺类抗生素,成为当前治疗肺部感染的一大障碍。(2)病原菌的PBPs靶位发生改变,使抗生素无法与其结合并发挥其抗菌效能。(3)病原菌的细胞膜通透性降低或菌膜形成,使抗生素难以通过细菌的胞膜进入胞内。(4)病原菌产生对抗生素的外运泵出机制,将进入细菌胞内的抗生素主动泵出胞外。(5)某些细菌缺乏自溶酶,即使被抗生素抑制,病原菌亦难以自溶。以上耐药机制中,以病原菌产生BLA,特别是ESBLs最为重要,约占80%。因此,如何对付BLA所引起的耐药,解决临床上难治性肺部感染问题是当今研究的热点所在。

　　2 BLA分类简介

　　根据近年来的文献报告,BLA已达190多种。目前最佳的分类法是Bush-Jacoby-Medeiros分类(简称Bush分类)和Ambler的分子分类两种。现以分子分类结合Bush分类简单介绍如下: A类酶:包括Bush分类的2类酶中的2a为革兰阳性(G+)菌产生的分解青霉素的青霉素酶; 2b为G+菌和流感嗜血杆菌产生的分解青霉素和头孢菌素的经典广谱酶; 2be为克雷白杆菌,大肠杆菌等产生的分解青霉素,头孢菌素及单环β内酰胺类抗生素的ESBLs; 2br为大肠杆菌产生的分解青霉素的耐酶抑制剂酶; 2c为铜绿假单胞菌和卡他莫拉菌产生的分解青霉素、羧苄青霉素的羧苄青霉素酶; 2e为普通变形杆菌等产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶; 2f为阴沟肠杆菌、粘质沙霉菌产生的分解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类抗生素的碳青霉烯酶。B类酶:包括Bush分类的3类酶,为嗜麦芽黄单胞菌、嗜水气单胞菌等产生的分解β内酰胺类包含碳青霉烯类抗生素的金属酶。C类酶:包括Bush分类的1类酶,为革兰阴性(G—)菌产生的分解头孢菌素的头孢菌素酶(Ampc酶)。D类酶:包括Bush分类2类中的2d,为G+菌产生的分解邻氯西林和青霉素等邻氯西林酶和青霉素酶。Bush分类的4类酶为洋葱假单胞菌产生的青霉素酶,其分子分类不明显。了解BLA的分类对掌握病原菌的耐药情况有一定帮助。

　　3目前病原菌的耐药概况

　　鉴于上述BLA耐药机制的存在,病原菌的产酶率和耐药率已不断升高。据报告,我国绿脓杆菌的产酶率已高达96·9%,大肠杆菌和克雷白杆菌的产酶率亦高达77·8%。G—菌的耐药率为86%,而G+菌的耐药率亦达到54%。近年来,国内外的研究资料表明,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌的不断出现,以及对万古霉素耐药的肠球菌的不断产生;大肠杆菌和肺炎克雷白杆菌的ESBLs的产酶率持续上升;阴沟、产气、聚团等肠杆菌属产生的C类酶不断出现;铜绿假单胞菌、不动杆菌及嗜麦芽黄单胞菌产生的B类金属酶的不断增多,以及对青霉素耐药的肺炎链球菌的不断发现,提示β内酰胺类抗生素的耐药已是全球性的问题,我们正面临着一场BLA的严峻挑战,为了迎接这场挑战和解决当前肺部感染的治疗难点,提出并采取有效的对策和措施,已经到了刻不容缓的地步。

　　4 ESBLs的基本概念

　　ESBLs主要由肺炎克雷白杆菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌所产生,由质粒介导为普通的β内酰胺酶(TEM-1、TEM-2和SHV-1等)基因突变而来。由质粒介导的ESBLs可分为4组:(1)TEM、SHV型ESBL;(2)非TEM、SHV型ESBL,如TOHO-1、KIT-1等;(3)头孢菌素酶;(4)碳青霉烯酶。ES-BLs产生菌药敏试验表明对三代头孢菌素如头孢他啶(CAZ)、头孢三嗪(CTRX)、头孢噻肟(CTX)、头孢泊肟(CPDX)或氨曲南(AZT)不敏感,但如加入BLA抑制剂克拉维酸(CVA)可使抑菌圈扩大(≥5mm)。这些ESBLs产生菌临床上应用一般的β内酰胺类抗生素如青霉素、头孢菌素或氨曲南治疗往往耐药,但对头霉烯和碳青霉烯抗生素如亚胺培南(IPM)或帕尼培南(PAPM)可获疗效。