[论文关键词]　肺炎青霉素结合蛋白　β-内酰胺类抗生素　大环内酯类　新氟喹诺酮类

　　[论文摘要]　目的:随社区获得性肺炎细菌的变迁,了解如何合理选择和正确应用抗生素。方法:综合国内外对社区获得性肺炎病原学研究和抗生素研制的新进展。结果:肺炎链球菌仍然是社区获得性肺炎的主要病原菌,已有大约16.9%肺炎链球菌对青霉素耐药;其次,病原菌为支原体,衣原体,金葡菌,流感嗜血杆菌,肺炎克雷伯菌等革兰阴性菌,病毒等病原微生物。应根据病原微生物合理选用抗生素,PISP可选用青霉素,PRSP宜选择头孢噻唑、头孢三嗪、新氟喹诺酮类、万古霉素等糖肽类。为抗生物被膜以及支原体,衣原体,军团菌所致肺炎,可用大环内酯类和新氟喹诺酮类抗生素,对特殊病例由产ESBLs菌所致的肺炎治疗,宜选择碳青霉烯类,头霉素类,β-内酰胺酶抑制剂,可联用新氟喹诺酮类或氨基糖苷类。对产AmpC酶的细菌宜选择头孢吡肟,碳青霉烯类,也可联用新氟喹诺酮类或氨基糖苷类。依据抗生素的药动学特点,制定适宜的给药方案。结论:能否正确选择药物和合理使用上述药物的剂量和方法与临床疗效密切相关。

　　肺炎是常见的感染性疾病之一,以前社区获得性肺炎病原菌95%为肺炎链球菌所致,以后逐渐下降。近10年耐青霉素和某些头孢菌素的肺炎链球菌的发生率持续升高。衣原体、支原体、军团菌即“非典型病原体”的发病率亦升高。流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌属、葡萄球菌、肠道革兰阴性菌和病毒等也为常见的致病菌。需引起注意的是,随着抗生素的广泛使用对伴有如慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、心功能不全等慢性疾病病人,患中性粒细胞减少症者,各种因素所致的免疫功能不全者,或长期或预防使用抗生素者,特别曾用第3代头孢菌素或单环β-内酰胺抗生素者,可能存在由产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和Bush 1组β-内酰胺酶(AmpC)的细菌定植或感染的危险因素。虽然产ESBLs和产AmpC酶的细菌感染,多见院内获得性肺炎者。由于近年来社区获得性肺炎的病原体发生了显著的变化,因此,社区获得性肺炎的治疗应根据肺炎病原体的特点进行药物选择。目前,常用的治疗社区获得性肺炎药物如下。

　　1　β-内酰胺类

　　1.1　青霉素　1998年呼吸疾病学会关于肺炎的诊断与治疗的草案认为青霉素依然是治疗社区获得性肺炎的主要药物。根据美国全国临床实验标准委员会(NCCLS)制定的标准,就肺炎链球菌而言,青霉素MIC≤0.06 mg·L-1为青霉素敏感菌(PSSP),MIC 0.1~1.0 mg·L-1为中度耐药菌(PISP),MIC≥2.0 mg·L-1为重度耐药(PRSP)[1]。

　　1967年澳大利亚首次报道,分离到耐青霉素的肺炎链球菌,以后耐青霉素的肺炎链球菌在全球广泛传播,并有迅速上升的趋势。1998年北京、上海、广州的多中心研究表明,耐青霉素的肺炎链球菌感染率占16.9%,其中重度耐青霉素的肺炎链球菌为3.2%。1996年北京儿童医院就已报道肺炎链球菌对青霉素的耐药率以MIC≥2 mg·L-1为指标,占15.45%,其中有2株MIC达到8 mg·L-1[2]。

　　于3~5 min内静脉注射青霉素钠500万u,5~10 min后的平均药物浓度分别为407.1 mg·L-1和275.4 mg·L-1。6 h内静脉滴注500万u青霉素钠,2 h后始获得11.97~20.36mg·L-1[3]。两种给药方法的药物浓度均明显高于中、重度耐药菌MIC的几倍到几百倍。故大多数人认为肺炎早期采用大剂量青霉素对抗中、高度耐药的肺炎链球菌性肺炎是有效的[4]。头孢噻肟或头孢三嗪对耐青霉素肺炎链球菌MIC<4 mg·L-1所致肺炎有效。可是为什么临床疗效有时并非与预期的相符呢?新近关于抗生素的药效学、药动学研究表明,决定β-内酰胺类、大环内酯类和克林霉素等抗生素疗效主要参数有2条:其一药物的峰浓度应高于最低抑菌浓度

　　(MIC)4~5倍,才能较好地发挥抗菌作用,再加大浓度杀菌作用并不能明显提高;其二血清(组织)中药物浓度高于最低抑菌浓度(MIC)的持续时间(T),只有当这些抗生素的浓度大于MIC的时间超过给药间隔时间的40%~50%时,疗效才较明显。这些药物作用方法属于非浓度依赖性或称时间依赖性。为了取得最大疗效,最好24 h药物浓度均大于MIC,故对青霉素中介水平耐药肺炎链球菌肺炎,可选择青霉素G240万u,静脉滴注每4~6 h 1次。而不是将1 d所需的青霉素量一次给予。由此可见,当肺炎链球菌MIC<4.0mg·L-1时,可用青霉素、阿莫西林/克拉维酸或头孢菌素治疗。当MIC>4.0 mg·L-1时,需改用或联用其他抗生素如万古霉素、新氟喹诺酮类,而不宜改用大环内酯类和林可霉素类治疗[5]。

　　肺炎链球菌有6种PBP,其中PBP1a,1b,2a,2x,2b是β-内酰胺类抗生素的作用靶位,如果这些PBP改变就降低了对β-内酰胺类的亲和力,从而造成耐药。其中PBP1a和PBP2x基因转化可引起细菌对青霉素的耐药性轻度增加。PBP2b基因转化细菌对青霉素的耐药性较强,如果PBP1a,2b,2x均转化则对青霉素高度耐药[6]。头孢菌素作用的PBP与青霉素不完全相同,第3代头孢菌素不作用PBP2b,故肺炎链球菌PBP1a和PBP2x两种基因转化就可能对第3代头孢菌素产生高度耐药[7],而这2种基因转化菌对青霉素只有轻度耐药,因此,对第3代头孢菌素高度耐药的菌株仍可能用青霉素进行治疗。田纳西克隆株血清型23F就是如此。

　　1.2　β-内酰胺/酶抑制剂　随着β-内酰胺类抗生素广泛用于治疗社区获得性肺炎,1974年首次发现流感嗜血杆菌带有TME-1质粒酶,使氨苄西林结构破坏,以后世界各地陆续发现多种由质粒介导的β-内酰胺酶,超广谱的β-内酰胺酶(ES-BL)的报道也越来越多。目前已达150多种,包括TEM、SHV、OXA、CTX型可用氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸治疗,重症患者可选择替卡西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦治疗。但β-内酰胺/酶抑制剂不能有效抑制产AmpC酶的细菌[8.9]。

　　1.3　头孢菌素类　头孢呋辛、头孢克洛等第2代头孢菌素对G-菌如流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌作用强,对多种水解酶稳定,如头孢克洛可抑制所有的流感嗜血杆菌和95%的卡他莫拉菌,因此,常用于呼吸系统感染。但耐青霉素的肺炎链球菌对第1、2代头孢菌素、大环内酯类和林可霉素类的敏感性比青霉素还低[5]。

　　第3代头孢菌素对革兰阳性菌有效,对革兰阴性菌的作用较第2代头孢菌素更强,对水解酶也更稳定。如头孢噻肟、头孢三嗪能有效地治疗MIC<4 mg·L-1耐青霉素肺炎链球菌引起的肺炎,而且头孢噻肟和头孢三嗪容易渗透到胸膜液中。

　　第4代头孢菌素与第3代头孢菌素相比,对β-内酰胺酶更稳定,特别是对AmpC基因介导的β-内酰胺酶也有很好的稳定性,故对第3代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌感染可试用第4代头孢菌素治疗。与第3代相比第4代头孢菌素的抗菌谱更广,能更快地通过革兰阴性菌的外膜,对青霉素结合蛋白有更高的亲合力,加强了对革兰阳性菌的抗菌作用。

　　1.4　碳青霉烯类　这类药物抗菌谱广,除对嗜麦芽窄食单孢菌、屎肠球菌、耐甲氧西林葡萄球菌外,对临床常见的革兰阳性,革兰阴性需氧和厌氧菌均有很强的抗菌作用。对β-内酰胺酶稳定,包括对AmpC酶和ESBLs均有效。临床主要用在多重耐药菌所致的严重感染。