3 化学药物预防?
　　
　　化学药物预防是指应用天然的或合成的化学制剂以抑制癌前病变转化成浸润性癌。其基本概念是根据肿瘤侵袭前期可逆性的理论，如选择性雌激素受体调控剂(SERM)三苯氧胺。雷洛昔芬(raloxifene)是第二个SERM。芳香化酶抑制剂和灭活剂,环氧合酶(COX)2 抑制剂和黄体素激素同类物的应用尚未成熟。视黄醇的作用有限,但不良反应可耐受[5]。
　　3．1 三苯氧胺 三苯氧胺是一种人工合成的非甾类抗雌激素制剂,竞争性抑制雌激素结合而阻断雌激素受体,已普遍用于浸润性和非浸润性乳腺癌的辅助治疗,也用于晚期乳腺癌的治疗。国家外科辅助乳腺和肠道计划(NSABP)1998年首先报道了BCPT(Breast Cancer Prevention Trial)结果：三苯氧胺可降低50%非浸润性乳腺癌和49%浸润性乳腺癌的发生率,其作用是由于治疗小隐灶癌的结果但真正的预防作用尚不清楚[6]。经过7年的追踪随访于2005年报道了新的研究结果：接受三苯氧胺的妇女在7年受试过程中,乳腺癌的发生率相对恒定且停药2年内其发生率也不会发生改变，更进一步证实了三苯氧胺在降低绝经前后高危妇女的乳腺癌发生率方面有明显的作用[7]。
　　3．2 雷洛昔芬 雷洛昔芬也是一种选择性雌激素受体(ER)调节剂,它在乳腺和子宫内膜内与雌激素受体结合而阻断竞争性雌激素诱发的DNA 转录,最终阻止雌激素刺激乳腺癌生长的作用,但仍发挥对骨、凝血等有益的雌激素作用。MORE是美国一项多中心的随机双盲对照试验，结果显示服用雷洛昔芬乳腺癌发生率降低76%(P=0．001)，90%降低发生在雌激素受体阳性患者[5]。继MORE试验后的后续试验CORE试验，共涉及了5 213例曾参与MORE试验的妇女，结果显示雷洛昔芬分别降低了59%和66%的4年总侵入性乳癌率和ER阳性乳癌侵入率，而对ER阴性乳癌似乎没有影响。结合2个试验的结果雷洛昔芬分别降低了66%和76%的总乳癌和ER阳性侵入乳癌风险。但此药增加了血栓栓死的风险[8]。目前还没有将雷洛昔芬作为乳腺癌化学预防常规使用药物的足够证据。
　　3．3 芳香化酶抑制剂和灭活剂 在绝经后芳香化酶主要来自周围组织,尤其是脂肪,也存于乳腺癌组织内,可能与乳腺癌增殖率增快有关。芳香化酶抑制剂结合至该酶的活性部位而防止其雌激素合成,故具有预防乳腺癌的功能。ATAC 试验(anastrazole,tamoxifen alone and combined trial)发现阿那曲唑组中对侧新发乳腺癌率有显著下降,约58%(Rr=0．42,95%CI=0．22~0．79)[9]。MA17试验是在绝经后早期乳腺癌患者结束5 年的三苯氧胺治疗后,对照继续使用来曲唑与安慰剂对患者的无病生存率的研究。经过30个月的随访,发现使用来曲唑的妇女无病生存率显著提高,危险性比(HR)=0．57,95%CI=0．43~0．75,P=0．000 08。对侧乳腺新发癌显著下降(相对降低约46%)[10]。IES 试验主要研究在绝经后妇女应用三苯氧胺2~3 年后,转为应用依西美坦(exemstane)治疗,结果显示依西美坦可显著降低对侧乳癌发生的风险(Hr=0．44,95%CI=0．20~0．98,P=0．04)[11]。最新开发的芳香酶抑制在治疗乳腺中所表现出优越的耐受性和有效性，使得其有可能成为一种更有力的乳腺癌预防药物[7]。
　　3．4 维生素A类化合物 维生素A类化合物是典型的诱导分化剂，广泛应用于临床治疗。维生素A即可调节正常上皮细胞的生长和分化也可调节多种肿瘤细胞的分化、抑制其生长、诱导肿瘤细胞凋亡。4 hPR试验结果显示4 hPR(新维A类化合物)对于二次原发癌的发生率无明显影响，但是对于绝经期前妇女可能减少对侧乳腺癌的发生[12]。视黄醇是维生素A 的天然或合成同类物,在临床前试验被证实具有抗肿瘤作用,积累在乳腺组织内而发挥其促进细胞凋亡的作用。视黄醇与三苯氧胺联用有增强肿瘤抑制作用和降低肿瘤相关死亡率的结果。加用另一种抗癌药物也有增强作用[5]。
　　3．5 环氧合酶(COX)抑制剂 乳腺癌的发生与COX21和COX22 上调有关,美国相关研究表明日常应用选择性COX-2抑制剂与乳腺癌危险显著减少相关。在乳腺肿瘤的发病过程中，COX-2过度表达起了重要的作用，用选择性COX-2 抑制剂作化学预防有潜在可能但尚需进一步研究，确定剂量与疗程，以期获得最大的益处。