【关键词】 致幻剂； 苯基烷胺； 三维定量构效关系； 比较分子力场分析法
CoMFA applied to QSAR study of phenylalkylamine hallucinogens
【Abstract】 The three dimensional structure-activity relationship has been studied on a series of phenylalkylamine hallucinogens by comparative molecular field analysis (CoMFA). The contributions from steric and electrostatic fields were 0.536 and 0.464 respectively.It is very helpful to study the mechanism and find new compounds of such kind of hallucinogens.
【Key words】 hallucinogens； phenylalkylamine； 3D-QSAR； CoMFA
致幻剂（hallucinogens）又名拟精神病类药物，这类药物能严重改变知觉、情绪及主体认知过程,引起幻觉或精神病样症状。这类化合物在某些国家和地区当作毒品的成分使用。特别是现在许多青少年为寻找刺激，大量滥用这类药物，严重阻碍了他们的健康成长。致幻剂很有可能成为恐怖分子利用的武器，因此，为了维护国际社会的安定，保障人的健康发展，加强对这类化合物的严格管理，快速注册具有依赖性及潜在致幻性的药物，建立这类物质的定量构效关系模型及设计新的化合物都是很必要的。
按照化学结构，致幻剂主要分为两大类，一类是苯基烷胺类（包括苯乙胺及苯异丙胺衍生物等），另一类是吲哚基烷胺类（包括色胺及麦角灵LSD及其衍生物等）。为了在分子水平上理解致幻剂性物质的活性，人们曾建立了一些QSAR模型［1～4］，这些模型多是基于量子化学参数建立的，而量化计算一般速度慢、耗时长。本文利用三维定量构效关系研究中常用的比较分子力场分析法（CoMFA）研究了89个苯基烷胺类化合物的结构－活性关系，建立了三维定量构效关系模型。该法较量化计算速度快、简便、直观，而且它充分考虑分子的三维结构和药物与受体的结合模式，建立的模型有很好的预测能力。
1 研究方法
1.1 CoMFA的原理 比较分子力场分析（comparative molecular field analysis, CoMFA）是目前应用最广泛的一种3D-QSAR研究方法。其基本假设是：所研究的化合物作用于同一受体作用位点，在分子水平上，影响生物活性的相互作用通常是非共价性的，分子力场侧重处理立体和静电等非共价性相互作用，它通过计算分子周围一定范围内三维空间中假想网格上探针与分子之间的立体场能和静电场能，运用偏最小二乘法（PLS）寻找最佳主成分数建立预测模型。并将结果以直观的三维图形方式表示出来。由于CoMFA充分考虑了分子的三维结构和药物与受体的结合模式，在合理药物设计工作方面取得了较大的成功［5～8］。
1.2 化合物活性数据 本文研究的89个苯基烷胺类致幻剂活性数据与结构都来自文献［3］，活性数据是由A.T.Shugin小组通过人体试验获得的。数据以阈剂量与最大剂量的平均值表示，并以Mescaline做参考，得到的是各个化合物的相对效价，在建立模型时采用其对数形式（在表中以logA表示）。随机选取其中的15个化合物作为预测集，其他74个化合物为训练集。
1.3 CoMFA分析 采用sybyl7.1中的QSAR模块中的CoMFA方法，将所有化合物放置于一个三维网格中，计算过程中网格区域应包含所有分子,并且在X、Y、Z轴方向至少延伸0.4nm。选择合适的步长及探针原子计算立体场与静电场能，立体场一般采用Lennard－Jones势的计算公式,静电场采用Coulomb势，能量截断值(cutoff)设为126kJ/mol。利用偏最小二乘法(PLS)建立模型，首先做LOO(Leave-one-out)交叉验证，得到最佳主成分数。然后在最佳主成分数下做非交叉验证。为检验模型的预测能力，对预测组化合物做外部检验，由下面的公式得到R2pre，最后将结果以直观的三维等高图显示。
R2pre=SD-PRESS SD 其中PRESS是预测组化合物活性预测值与实验值残差平方和，SD是预测组化合物活预测值与训练组化合物活性平均值的残差平方和。
2 结果与讨论
2.1 空间网格及步长的选择 一般不同的网格设置对结果会产生一定的影响，采用系统自动生成的网格效果较差（q2＝0.489，R2＝0.851），自动生成的网格范围为X -1.14～0.92，Y -0.90～1.20，Z -0.85～0.81（单位:nm）在此基础上，以0.4nm为单位调整网格大小并建模，最终确定网格为X -1.00～0.80，Y -0.90～0.90，信捷职称论文写作发表网，Z -0.80～0.80（单位:nm），并在此网格范围内研究了步长取值对结果的影响。结果见表1。
表1 不同的步长值对结果的影响 略
2.2 探针的选择 探针用来模拟化合物分子与受体之间的非共价性相互作用，一般常用的是sp3杂化的C,电荷为+1。实验表明不同的探针原子会对CoMFA模型产生一定的影响。本文尝试用不同的探针建立模型，结果表明，以sp3杂化的O作为探针得到的模型q2最大，而且非交叉验证时误差最小，因此我们最终选用了sp3杂化的O电荷为+1作为探针建立了模型。
2.3 不同的电荷计算方法 采用不同的电荷计算方法在一定程度上也会对结果产生影响，本文比较了MMFF94、Gasteiger、Gasteiger-Hückle、Hückle 等四种方法对计算结果的影响。从结果可以看出采用MMFF94和Gasteiger-Hückle电荷比用Gasteiger或Hückle所得模型效果要好，这可能是因为后两种方法只考虑σ或π电子，而这些化合物与受体发生作用时两种电子都会产生重要作用。前两种方法相比，MMFF94电荷计算得到的模型标准偏差较大。因此，我们选用了Gasteiger-Hückle作为最佳的电荷计算方法。
2.4 CoMFA结果 图1是训练集和预测集中苯烷基胺类致幻剂的实验值与测定值的相关关系图。从图1中可以看出，实验值与预测值均匀分布在直线Y=X两侧，这表明实验值与预测值比较接近。与参考文献5的结果相比，本文所建立的模型得到的最大残差为0.422,标准偏差为0.105，而文献5中分别为0.73和0.192。相比之下，本文利用CoMFA方法所建立的模型预测能力更好，结果更可靠。
图1 致幻剂的活性实验值与预测值相关图 略
3 结论
本文采用CoMFA方法对89个苯烷基胺类致幻剂进行了构效关系研究。考察了不同步长、探针及电荷计算方法对构建模型的影响,最后得到了具有较强预测能力的模型,并对随机选取的预测组化合物活性进行了预测，得到了满意的结果。
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