5 单核细胞趋化因子1（Monocyte chemo attractant protein,MCP-1)
MCP-1属于趋化因子家族中的β类趋化因子（趋化因子是一些分子量相对较低的蛋白质）。其可由体内多种细胞产生，包括内皮细胞、平滑肌细胞、单核细胞、系膜细胞等。MCP-1有两种分子量分别为15kD和13kD的蛋白质，分别称之为MCP-1α和MCP-1β。MCP-1的主要功能是趋化和激活单核-巨噬细胞，它对单核细胞的趋化作用在C-C亚族趋化因子中占绝对优势；另外还刺激单核细胞产生呼吸爆破和钙离子释放。此外MCP-1可趋化和激活嗜碱性粒细胞，使其释放组胺。Wada等发现DN患者尿中MCP-1水平的升高与肾间质纤维化及肾小管萎缩的程度相一致，也与肾间质中CD68阳性单核巨噬细胞数具有显著相关性［19］。因此，认为局部产生的MCP-1参与了DN的发展，尤其通过单核巨噬细胞的聚集与活化导致肾小管间质损害。进一步的临床试验研究发现，大量蛋白尿的患者尿中MCP-1平均水平明显高于正常蛋白尿及微量蛋白尿者，且尿MCP-1排泄水平与尿中白蛋白及N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）的排泄水平呈正相关，提示尿MCP-1由肾小管细胞产生释放入尿液，产生的MCP-1进一步参与肾小管损害［20］，说明大量蛋白尿通过增加肾小管表达MCP-1，从而加速DN进展。
6 肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF)
HGF又名离散因子（sactter factor,SF)属不耐热多糖蛋白。其前体由728个氨基酸残基组成单链，是无活性的，经蛋白酶水解作用产生具有生物活性的异二聚体，成熟的HGF蛋白分子由α链（分子量为68kD）和β链（分子量为34kD）通过二硫键相连接。研究已证实，HGF是一种非组织特异性生长因子，是目前已知生物活性最广泛的生长因子之一，其可以刺激多种上皮细胞和内皮细胞进行有丝分裂、运动以及小管形态的发生［21］。对正常肾脏HGF的功能主要是保留和维持肾脏细胞的表型和分化状态。大量研究表明肝细胞生长因子的减少与肾小管间质纤维化密切相关。研究发现在高血糖的作用下HGF的表达存在时间特异性：高血糖这个有害信号刺激细胞后，使得细胞发生损伤，诱导机体发生一过性防御反应，早期HGF/c-Met快速上调，可以促进细胞有丝分裂，对损伤的细胞进行修复；而随着高血糖的持续稳定的作用，细胞产生防御反应的能力下降，HGF/c-Met表达逐渐降低，而且伴随着TGF-β等生成增多，使细胞外基质蛋白表达增多并抑制其降解，造成细胞肥大，最终导致肾脏纤维化［22］。在糖尿病肾病动物模型C57BL/KSJ-db/db(db/db)鼠12W时连续肌肉注射HGF12周后发现，其在不影响糖代谢作用的前提下，HGF通过减少小管上皮细胞的凋亡及表型转化、增加基质的分解，以及抑制TGF和CTGF上调及抑制TIMP（组织基质金属蛋白酶）抑制因子表达，从而抑制糖尿病时肾小管间质病变，明显的改善了肾功能［23］。同样，Dai等的实验中证实HGF可以减轻糖尿病肾病时肾脏肥大，肾脏内转化生长因子的表达，以及肾小管上皮细胞的凋亡，从而对糖尿病肾病起保护作用［24］。总之，通过体内外实验可以证实，肝细胞生长因子通过对抗一些促纤维化的生长因子（TGF等）的作用对糖尿病肾病起保护作用。
7 表皮生长因子（Epidermal growth factor,EGF)
EGF在体内合成的主要器官之一是肾脏，Henle’s袢升枝厚壁段和远曲小管是EGF合成的主要部位，肾小球内浸润的单核细胞和血小板也能释放EGF。EGF可以刺激上皮细胞增殖。Wassef等给STZ诱导的SD糖尿病大鼠予以EGF受体抑制剂PKI166（100mg/kg·d）2天和3周后，通过检测增殖细胞核心抗原（PCNA）反映肾小管上皮细胞增殖并测量肾重，结果发现，干预2天与对照组相比，EGF受体抑制剂显著减少肾重及肾小管上皮细胞增殖（P＜0.01）干预3周与对照组相比，EGF受体抑制剂还可明显降低肾小管上皮细胞的硬化（P<0?01）［25］。由此可见，EGF参与了DN的发展，促进了TEC的改变。
8 骨桥蛋白（Osteopontin,OPN)
OPN具有组织细胞特异性，能以多种不同的成熟形式存在于不同的组织细胞及正常体液中。肾脏为表达OPN的主要器官之一。在正常成人肾脏切片中可见，OPN主要表达于肾小管（包括近曲小管、远曲小管、髓袢升支粗段）及一些集合管上皮。OPN启动子存在高糖及葡萄糖胺的反应元件，提示高血糖及葡萄糖胺可诱导OPN的表达。体外培养的人近端小管上皮细胞在高糖环境下可经磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途径诱导OPN表达［26］。另一实验显示肾小管及系膜细胞在缺氧环境下OPN表达上调，并且与高糖上调OPN的作用相协同，促进Ⅳ型胶原合成［27］。
9 总结
肾小球和肾小管肥大是DN早期的主要病理表现，而肾小管间质纤维化更是DN进展为肾衰竭的主要因素。由于高糖等因素刺激导致TGF-β、CTGF、MCP-1、HGF、PDGF等多种细胞因子异常分泌，直接或间接促进成纤维细胞增殖，诱导Ⅰ型、Ⅳ型胶原和FN的合成，促进ECM堆积；并且细胞因子间的失衡使间质炎症细胞浸润和间质固有细胞增殖、ECM积聚。由于细胞因子形成网络系统而使该作用放大，因此细胞因子在DN发病机制中具有重要作用。因此，寻求恢复细胞因子间平衡、阻止细胞因子失衡而继发肾间质纤维化的手段，将成为今后防止DN持续进展的新途径。
【参考文献】
1 Yang J,Dai C,Liu Y.Hepatocyte growth factor gene therapy and angiotensin Ⅱ blockade synergistically attenuate renal interstitial fibrosis in mice.J Am Soc Nephrol,2002,13:2464-2477.
2 王瑞英，姚敏，王绵，等.2型糖尿病模型大鼠肾小管上皮细胞中TGF-β1的表达及与肾功能的关系.中国老年学杂志，2005，25：549-551.
3 Nangaku M.Mechanisms of tubulointerstitial injury in the kidney:final-common pathways to end stage renal failure.Intern Med,2004,43:9-17.
4 Mark E.Williams.Diabetic Nephropathy:The Proteinuria Hypothesis.Am J Nephrol,2005,25:77-94.
5 Nicole SH,David AA.Regulation of tight junc
