美国研究人员发现，在1994年到1999年间，对大环内酯类耐药的肺炎球菌增加了3倍。为了确定肺炎球菌对大环内酯类耐药的机制，研究人员在亚特兰大对4 148个肺炎球菌的分离株进行了长达6年的血清定型和药敏试验。他们指出大环内酯耐药菌株的比例从1994年的16%增加到1999年的32%。研究人员发现，99%的大环内酯耐药菌株存在mefE或核糖体甲基化酶基因ermAM。在6年的监测中，ermAM血清型在细菌分离株出现率比较稳定，而mefE的出现率从1994年的9%增加到1999年的26%。到1999年，红霉素对93%带有mefE基因离株的最大抑制浓度增大到8 mg/ml。近年来的研究表明，肺炎链球菌对大环内酯类抗生素耐药的机制涉及到多个方面，靶位改变由耐药基因erm变为mls型耐药。根据表达方式的不同，又分为cMLS内在型耐药和iMLS诱导型耐药。在肺炎链球菌中的elm基因绝大多数为ermB基因，少数由ermTR基因介导。我国以ermB基因介导的内在型耐药为主，对红霉素的耐药水平较高，对林可霉素类和链阳菌素B呈交叉耐药。我国有研究显示，148株红霉素耐药株中，耐药基因以ermB基因（79.1%）介导为主；耐药表型以MLS型耐药（89.2%）为主，其中cMLS占85.1%，iMLS占4.1%，为检测到ermTR基因。ermB基因被转座子携带，例如Tn917和Tn1545。在对日本人84株肺炎链球菌的研究显示出对大环内酯类耐药与Tn917或Tn1545携带的erm基因有关。大环内酯类耐药株被分成以下2组：第1组（19株）显示对红霉素有高度耐药性，但是对罗奇达敏感，是由于Tn1545上ermB基因的存在。第2组（65株）显示对这两种抗生素均有高度耐药性，也是由于Tn917上ermB基因的存在。2组中没有一株对大环内酯类持续耐药，第2组中菌株的ermB基因促进区都有一个缺失并且在主要肽键上还有TAAA插入子。脉冲凝胶电泳和血清学分型显示Tn1545是克隆扩散而Tn917是水平性克隆性扩散，得出的结论是，日本肺炎链球菌大环内酯类耐药株主要是ermB基因被Tn917携带扩散。
在许多欧洲国家，肺炎链球菌对大环内酯类的耐药水平已经超过对青霉素G的耐药水平。国外学者认为，大环内酯类抗生素的广泛应用可能是红霉素耐药增加的主要原因，回顾过去19年大环内酯类抗生素的使用和肺炎链球菌的耐药情况显示：红霉素的耐药与大环内酯类药物的消耗有很高的相关性，而红霉素的不同耐药机制与不同类型大环内酯类抗生素的应用并无关联。其不同耐药机制的地区差异是否与多药耐药株的克隆传播有关，需进一步研究。还有学者报道，携带ermB基因的肺炎链球菌对红霉素的MIC值多大于32μg/ml，而携带mefA基因的肺炎链球菌MIC值多小于32μg/ml。根据不同耐药与红霉素耐药高低的关系，有学者提出，克拉霉素、阿奇霉素因其特殊的药代动力学，在组织和感染部位的浓度较高，故治疗携带mefA基因的耐红霉素肺炎链球菌应有效，但目前尚无动物实验或临床试验证实，仍需进一步研究。
肺炎链球菌对头孢菌素耐药的机制为：肺炎链球菌与其他耐药菌（如草绿色链球菌和其他肺炎链球菌）的脱氧核糖核酸结合后导致西林结合蛋白编码的基因改变，产生的西林结合蛋白可减弱肺炎链球菌对β内酰胺类抗生素的亲和力耐药。从临床标本中分离出的92株肺炎链球菌进行了药敏试验，结果青霉素耐药株占25%，头孢菌素、四环素和氯霉素随青霉素的MIC升高而对肺炎链球菌的敏感性下降。青霉素敏感株的6%、中度耐药株的57%和高度耐药株的100%对1种以上的其他抗生素耐药。全部菌株对万古霉素敏感。12株多种抗生素耐药者均对青霉素中度以上耐药。所以万古霉素是治疗青霉素耐药肺炎链球菌感染的首选抗生素。另外，在肺炎链球菌对喹诺酮类耐药性研究中发现，在分离的81株左旋氧氟沙星耐药株中78株（96.3%）经分析有多数喹啉耐药决定区gyrA、gyrB、parC和pare基因突变。对喹诺酮类的耐药机制为：DNA回旋酶变异和药物排出。前者由gyrA、gyrB、parC和pare基因介导，后者由pmrA基因介导。根据大批量流行病学调查研究，应用分子技术显示链球菌抗生素耐药性扩散是克隆性扩散。
我国的研究还发现，无论是儿童还是成年人分离的肺炎链球菌，对青霉素、红霉素耐药均呈迅速上升趋势，通过对新生儿呼吸道的20株对青霉素耐药的肺炎链球菌与青霉素耐药相关的青霉素结合蛋白2编码序列pbp2B基因，与红霉素耐药相关erm，mefA基因进行了检测与分析，发现20株新生儿临床分离的肺炎链球菌苯唑西林表型耐药率达100%，均有pbp2B基因突变。获得erm基因的细菌可同时对大环内酯类-林可霉素-链阳菌素B耐药，细菌也可因获得mef基因表达主动外排转运使红霉素从细菌内向外排出而耐药，此机制仅耐红霉素。20株耐青霉素的肺炎链球菌对红霉素的耐药率达85%，均检出mefA/B，17株检出mefA基因。这项研究提示一线药物已不能完全控制该地区的肺炎链球菌感染。
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