关键词： 细支气管肺泡癌 

　　细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma, BAC)在 wHO分类中归于肺腺癌。自1876年 malassez报道本病以来，尽管进行了广泛的研究，不但病因发病机理未阐明，而且其组织发生、亚型分类、以及究竟是肺腺癌的亚型，还是肺癌的独立类型等等均无统一认识。近年来发达国家的一些研究资料表明， bAC的发生率明显上升。 barsky等［1］统计分析了1955～1990年1 527例肺癌各种类型构成比的动态变化发现，鳞癌从56.1%(1955～1960年)下降至22.2%(1986～1990年)；同期，肺腺癌(包括 bAC)从14.6%上升至46.5%，大大超过鳞癌。 bAC的增长尤为显著，1955～1960年仅占肺癌的5%，70年代以来迅速上升，至1990年已达24%，几乎与鳞癌相等。而非 bAC肺腺癌变化不明显，表明肺腺癌的上升主要是 bAC发生率增长所致。这与 auerbach(美国1991年)和 ikeda(日本1911年)的研究结果大致相同。
　　bAC患者平均年龄低于非 bAC腺癌，前者为59.2±11.5岁；后者为64.1±13.5岁。女性肺癌1/4以上为 bAC，十分突出［1］。
　　一、 bAC的组织学分型
　　bAC在镜下观察其基本特征和4项诊断标准(周围型病灶、非来源于中央支气管、肿瘤细胞沿肺泡间隔生长、肺外无原发性腺癌)已被广大病理工作者接受。有关亚型分类尚无统一意见。各家从自己的认识提出各自的组织学亚型，如 manning等将 bAC分为Ⅰ型和Ⅱ型两个亚型。阎培莎、李维华根据组织结构和细胞形态将 bAC分为4型即肺泡型、乳头状型、粘液型和混合型。近期的文献将 bAC分为3型［2］：粘液型、非粘液型和硬化型。
　　1.粘液型：约占 bAC的42%，形态改变与 maning等的Ⅰ型 bAC和阎培莎、李维华［3］的粘液型基本相同。细胞呈杯状细胞样，光镜、电镜和组织化学检查均具粘液细胞的特征，往往无间质纤维化，间质无慢性炎症细胞浸润，形态学上很难与转移性腺癌，特别是来自结肠和卵巢的腺癌鉴别。
　　2.非粘液型：约占48%，与 manning等提出的Ⅱ型 bAC基本相同。细胞呈立方形或柱状，表面拱出，可有多核巨细胞，嗜酸性核包涵体。间质常有一定程度的结缔组织增生，淋巴细胞浸润；电镜观察见瘤细胞有 clara细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的特点。Ⅱ型肺泡上皮细胞分化的 bAC可出现核内包涵体，其性质未确定，一般认为是表面活性物质阿朴蛋白(surfactant apoprotein)。
　　3.硬化型：约占10%。光镜、电镜下观察均与非粘液型相同。不同之处在于本型肿瘤中央区有硬化灶。有作者将此型归类于“疤痕”，是疤痕诱发癌，还是癌引起的结缔组织增生反应导致硬化?尚不清楚，有实验证明肿瘤内的胶原是新生的，支持疤痕是结果而不是原因。以上3型以非粘液型预后较好。
　　从组织学分型可以看出， bAC实际上是一类异源性肿瘤，可能来源于细支气管上皮的 clara细胞、化生的粘液细胞或Ⅱ型肺泡上皮细胞。有人认为来源于支气管上皮的干细胞，向不同方向分化从而显现不同的表型。
　　二、 bAC的大体分型［1～3］
　　bAC发生于细支气管肺泡，故大体表现为周围型或弥漫型，周围型肺癌约41%为 bAC。根据肿瘤结节的数量，周围型分为单个结节型和多结节型。单个结节型约占38%，多结节型25%，弥漫型37%，多结节型又可以进一步分为3型：(1)1个肺叶内有多个互不相连(多中心)病灶(占16%)；(2)一侧肺累及多个肺叶(6%)；(3)双侧肺受累(3%)，过去认为多结节是气道或淋巴道肺内播散的结果。最近有文献报道，部分病例结节是多克隆起源，提示多结节型不一定都是肺内转移，也可能是多中心发生，多结节型可以发展成为弥漫型。 bAC的临床表现和预后与大体分型关系密切，例如多数患者病变累及一侧肺，且病灶位于肺外周部，单个结节，不影响大支气管，可以长期无症状，40%～60%患者因其它原因做胸部 x线检查时发现。弥漫型患者预后较差。
　　三、 bAC的免疫组织化学
　　bAC的免疫组化研究比较广泛，涉及肿瘤的标记，基因蛋白，生长因子，以及肿瘤的间质成分等。
　　1.表面活性物质阿朴蛋白(SAP)：是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白，分子量7 200～10 000，其抗体可与表面活性物质特异性结合，对诊断Ⅱ型肺泡上皮分化的 bAC有特异性［3］。此外，还有分子量为35 000的阿朴蛋白 sAP35。
　　2.KP16D3蛋白： kP16D3单抗是用猴的肺泡灌洗液经层析提取， kP16D3蛋白，再用蛋白免疫小鼠制备的单抗， kP16D3蛋白由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、贮存、分泌，正常的和增生的 clara细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞免疫组化染色均阳性(反映 clara细胞与Ⅱ型细胞在胚胎发生学上有联系)，非粘液型 bAC阳性，粘液型 bAC、鳞癌、腺泡状腺癌、小细胞癌均阴性。其特异性、敏感性均比 sAP强。文献报道用于 bAC诊断的特异性抗体均系各个实验室自己制备，还不能广泛应用。
　　3.CD44V6［4］： cD44是跨膜糖蛋白家族，其异构体 cD44V6与肿瘤的侵袭和转移有关。向粘液细胞分化，不管是 bAC粘液型或非 bAC腺癌均不表达 cD44V6，向Ⅱ型肺泡上皮或 clara细胞分化的细胞是否表达取决于其生长方式和瘤细胞与间质的关系。沿肺泡呈浸润生长的瘤细胞高水平表达；浸润生长过程中随间质反应的增强逐渐消失表达，表明 cD44V6，表达与肿瘤的浸润进展相关。
　　4.整合蛋白(Integrin)［5］：二聚体的跨膜蛋白，由α1-6， v，β1～4等亚单位组成，介导细胞与细胞，细胞与周围基质之间的相互作用，从而影响一系列生理、病理过程，包括肿瘤的浸润转移等。支气管与肺泡上皮表达的亚单位和表达强度不完全相同，不同表型的肿瘤表达的亚单位也不一样， bAC的表达与正常的肺泡上皮基本一致，α1,3，β1强表达，α v弱表达，其它亚单位皆不表达，非 bAC腺癌α3.6.V.β1强表达，β4中度表达，整合蛋白的免疫组化染色可以用于鉴别 bAC与非 bAC腺癌和转移性腺癌。
　　5.表皮生长因子和转化生长因子［6］：生长因子是参与细胞增殖分化的调节因子，有些癌基因可以直接表达生长因子，若持续大量表达可通过自分泌刺激使具有相应受体的细胞持续生长，乃至恶变。有关 bAC与生长因子的关系报道甚少，我室用免疫组化方法检测了 bAC和增生的细支气管肺泡上皮(BAH)的表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α、β(TGFα、 tGFβ)、表皮生长因子受体(EGFR)、转化生长因子β受体-1(TBR-Ⅰ)、以及细胞信息传递的关键成分蛋白激酶 c(PKC)，结果正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞 eGF、 tGFα均阴性。 bAC、 bAH阳性， bAC的阳性率与阳性强度比 bAH高，轻中度不典型增生 eGF、 tGFα表达弱阳性，重度不典型增生表达强阳性，正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞 eGFR、 pKC少量细胞阳性， bAC、 bAH表达均增加，二者阳性率无差异，但强阳性率 bAC高于 bAH。
　　以上结果揭示不典型增生，尤其是重度不典型增生和癌变的细支气管肺泡上皮细胞可合成分泌 eGF， tGFα， tGFβ，通过自分泌作用于自身的 eGFR， tβ r-1，可能对细胞的增生，恶性转化和癌细胞的生长起重要作用。
　　6.细胞外基质［7］：有作者用免疫组化方法研究了 bAC和非 bAC腺癌细胞基质的层粘连蛋白(LN)，纤维粘连蛋白(FN)，Ⅲ型和Ⅳ型胶原。发现粘液型、非粘液型以及硬化型边缘部位的癌有完整的基膜；硬化型中央部包埋在纤维间质中的腺体和非 bAC腺癌一样，基膜断裂消失。另有报道，Ⅰ型 bAC(Manning分类)LN和Ⅳ型胶原包围瘤细胞形成基膜结构，与邻近正常组织的基膜一样呈线状。 fN广泛分布于肺间质，并沿基膜呈斑点状分布，Ⅱ型 bACⅣ型胶原和 fN呈斑点状或线状， lN消失或在细胞周围呈断裂的短片，与非 bAC腺癌所见相同。作者认为根据基膜的表现只有Ⅰ型 bAC符合 wHO的标准。
　　四、 bAC的癌基因变化
　　尽管癌基因的致瘤作用受到人们的重视和研究，但有关