摘要: 研究表明，胃粘膜癌变过程中存在多基因的变化，随着病变进展基因的异常和积累也进一步发展。本文综述了胃粘膜癌变过程中表型和基因变化的关系，以有助于加深对胃癌发病机制分子生物学变化的认识。

　　正常胃粘膜细胞癌变时存在表型的逐步变化，同时伴随基因的改变，且不同病因引起的胃粘膜细胞的胃粘膜细胞癌变时机制亦不同。本文就近年来胃粘膜细胞癌过程中基因的变化作一综述。

　　1 原癌基因

　　c-met原癌基因位于染色体7q31，编码分子量190kD的跨膜糖蛋白，属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员。c-met蛋白作为肝细胞生长因子的受体，与细胞的增殖能力有关。Tsuji等[1]用盐酸造成鼠胃粘膜炎症、溃疡等损伤后，发现伴随胃粘膜的修复过程有c-met蛋白表达升高，结合体外培养时肝细胞生长因子可促进胃粘膜上皮细胞形成腺管和分支结构，提示c-met表达的增高与胃粘膜上皮细胞的增生、移行、聚集及腺管形成有关，参与胃粘膜受损后的修复过程，反映了细胞旺盛的增殖养大状态。Soman等[2]利用RT-PCR技术检测胃癌癌前病变各期胃粘膜细胞，发现浅表性胃炎（2/4）、萎缩性胃炎（5/7）、肠化生（2/5）、胃癌（1/2）各期均有tpr-met mRNA的高表达。tpr-met重排基因是c-met原癌基因活化的一种形式。c-met常在慢性胃炎胃粘膜的腺颈部有强阳性表达，腺颈部干细胞的分裂，所以认为，c-met的激活及表达增高出现于胃粘膜病变的早期——在胃粘膜损伤后的炎症反应时即有过表达。在此情况下，胃粘膜处于旺盛的增殖状态，DNA的合成和分裂活跃，易受各种致癌因子的损伤，发生染色体基因结构和功能的改变，使细胞具备了向恶性转化的条件。

　　人类的ras原癌基因家庭包括同源的Hras、ki-ras和N-ras，它们分别定位于不同的染色体片断上，但均为编码分子量为21kD的十分相似的P21蛋白，与细胞内的信号传递、增殖、分化有关。ras原癌基因可因突变、扩增等而激活，过多的向细胞内传增殖信号，促进细胞分裂、增殖。Czerniak等[3]发现，在胃粘膜肠化生、不典型增生中均有P21蛋白的明显增多，肠型胃癌P21蛋白的表达量高于弥慢型胃癌。同时，Teh等[14]发现，正常十二指肠粘膜中存在P21蛋白的过表达，而肠化生、异型增生、肠型胃癌等胃粘膜组织学上或多或少具有肠型上皮的特点。由此认为P21蛋白的过表达反映了具有肠型上皮分化特征的细胞和组织的存在，是胃粘膜柱状上皮向肠上皮分化的结果，可以作为监测胃粘膜病变发生的一个早期标志。

　　原癌基因 c-myc位于3号染色体，编码产生分子量为60kD的核内磷蛋白，c-myc基因可因突变、扩增、重排而激活，表达增加。c-myc蛋白对肿瘤的生长具有双重调节作用，当有生长因子参与时，c-myc蛋白可促进癌细胞增殖，生长因子缺乏时，c-myc蛋白可诱发细胞凋亡。Ciclitira等[5]发现，肠化生、异型增生胃粘膜组织中也有c-myc的过表达，在伴有炎症的胃粘膜组织中也有c-myc的异常表达、认为c-myc的过表达参与胃粘膜细胞的增殖，提示c-myc表达增高发生于胃癌癌前病变的早期，但其在胃癌发生发展中的作用如何有待进一步研究。

　　2 抑癌基因

　　抑癌基因p53定位于染色体17p13.1，基因全长16~20kb，含11个外显子，2~11外显子编码分子量为53kD的P53蛋白。野生型p53基因对细胞生长和分裂起负调控作用，并能诱导细胞调亡。野生型p53基因可因突变、缺失、重排或与肿瘤病毒转化蛋白结合而丧失功能或产生突变型p53基因，突变型p53基因丧失其正常功能，并且部分突变型p53基因获得促增殖、转化致癌潜能，并能抑制细胞调亡。Shiao等[6]检测了胃癌癌前病变中p53基因及表达的变化。免疫组化CM-1单抗发现60%的胃癌和60%的异型增生胃粘膜中有p53基因的异常表达，PCR-SSCP发现50%的肠化生、66.7%的异型增生、77%的胃癌中有p53基因的异常，DNA测序多为C：G→A：T的错义突变。认为p53基因点突变可能发生在慢性萎缩性胃炎向肠上皮化生过程中，或是肠上皮化生阶段内。突变的p53基因丧失正常功能，当细胞受外界环境致癌物作用时，DNA损伤不能修复，突变积累，促进细胞向恶性转化。最近研究发现[7]，Hp感染伴随P53蛋白 表达增高，但就部位而言，P53蛋白的表达与其下游基 p21WAF1的表达不相关。因为野生型P53蛋白可通过活化WAF1基因的转录，继而产生P21蛋白而抑制细胞周期进程。两者表达部位不同，表明p53基因在Hp感染时并不起抑制细胞分裂、促进损伤修复的作用，结合Hp感染可引起胃粘膜上皮细胞增生和调讯加速，所以Hp感染时P53蛋白表达增高，可能是野生型p53基因起到诱导细胞凋亡作用，也可能是突变型p53基因加速细胞增生，其具体作用有待研究。

　　抑癌基因APC、MCC均定位于染色体5q21,两者之间相隔150kb，MCC基因编码产生98kD的蛋白质，通过与G蛋白结合参与和调节细胞内正常的信息传递。APC基因编码产生分子量为311。8kD的APC蛋白，与钙调素连接，参与细胞之间的粘附和细胞内外信息传递，抑制细胞的生长。APC蛋白也可以通过与G蛋白结合，抑制细胞的过度增殖。APC、MCC可通过缺失、突变等失活。Nakatsuru[8]发现在40%的胃腺癌中存在APC基因突变。Sanz等[9]检测胃癌及癌前病变组织，发现25%肠化生、33%异型增生、84%胃癌中存在5q21染色体的杂合子缺失，而Rhyn等[10]的研究表明，MCC、APC基因缺失仅见于胃癌组织，在异型增生的上皮中未检出。所以认为，APC、MCC基因的异常是胃癌发生中相对较晚的事件，主要是对胃癌的进展起作用。在不同胃癌的发展过程中，其失活机制也不同，肠型胃癌以基因缺失为主，弥漫型胃癌以突变为主。

　　3 细胞凋亡相关基因

　　原癌基因bcl-2位于染色体18q21，编码分子量为26kD的膜蛋白。bcl-2基因激活，表达增高可抑制细胞凋亡。Koshida等[11]发现，胃癌组织中癌细胞的增生及凋亡均增加，且凋亡指数与bcl-2蛋白的表达成反比，提示胃癌中有癌细胞增生和凋亡的失衡。Saegusa等[12]研究发现，肠化生bcl-2蛋白的过表达（不完全型91.3%,完全型51.1%）明显高于胃癌（分化型18%，未分化型7.5%），同样另一日本学者[13]检测了肠型胃癌、胃腺癌、肠化生及非化生胃粘膜，也发现在肠化生中bcl-2蛋白表达量最高（77.1%），胃腺瘤（37.5%）和肠型胃癌（10.8%）中均较低。因此认为，bcl-2蛋白的过表达主要是在胃癌的启动和（或）促进阶段起作用，而在已具恶性表型的细胞中不起关键作用。Lauwers等[14]采用单克隆抗体124监测正常、萎缩性胃胃炎及异型增生胃粘膜，发现正常胃粘膜仅在胃小凹与腺体交接处增生的干细胞中有bcl-2蛋白的微弱表达，而在肠化生粘膜的过增生区域及胃小凹表面分化不良的细胞中均可检测到bcl-2，这些分化不良的细胞正是胃癌癌前病变的一个重要特征。因此推测，胃粘膜受损伤后增生加快，导致一些分化不良的细胞出现，这些分不良的细胞又因为bcl-2蛋白的过表达而逃避细胞凋亡，呈现生长优势，细胞寿命延长，基因受损、变异积累的机会均增加，为进一步向恶性细胞转化提供了条件。但是最近的研究表明，虽然肠化胃粘膜中有bcl-2表达增高，但两者并不相关[15]。可能肠化胃粘膜仅仅是胃粘膜受损后的异常修复，而并不一定是恶性程度增加的表现，这与临床上对胃粘膜肠化患者的随访发现部分患者病变可以减退或消失相符合。胃癌发生中bcl-2原癌基因激活的机制仍不明。

　　4 生长因子受体类

　　原癌基因c-erbB-2位于染色体17q21，编码分子量为185kD的p185跨膜蛋白，后者是一种类似于表皮生长因子受体的膜蛋白，可与表皮生长因子样物质结合，促进细胞分裂、增生和转化。该基因可通过扩增和蛋白产物的过表达参与肿瘤的