近视眼的临床免疫学研究
作者：佚名； 更新时间：2014-12-13
近视眼是一种严重危害青少年视力的常见病、多发病，如何预防和治疗近视、防止近视的进展是当今眼科学界的重大课题。在近视的发病机理方面，至今仍众说纷纭，归结起来不外遗传和环境两大因素［1］。尽管许多眼科学者在眼色素膜炎的免疫学和免疫病理学上做了大量的工作，但尚未有从免疫学角度分析近视的病因和发病机理的报道。而这种从免疫学观点出发的病理学研究能够促进对近视的治疗新见解以及近视发病机理新概念的形成［2］。近视的免疫学研究也将从根本上为预防、控制和治疗近视开辟一条广阔的途径。本文仅就近视的临床免疫学研究进行综述。
1 近视与其相关抗原
1.1 ABO抗原 近年来，ABO抗原已被用于免疫遗传性疾病的研究上，已知的可能与ABO抗原有关的眼病有原发性闭角型青光眼、近视性屈光不正、老年性白内障及视网膜色素变性［3］。
有关近视的遗传方式看法不一，主要观点有多因子遗传、隐性遗传、常染色体隐性遗传、单因子遗传、常染色体显性遗传等。胡诞宁等［1］对近视眼患者家族的社会调查结果显示，信捷职称论文写作发表网，父母双方均为高度近视者，子代100%为高度近视。而有的资料却表明，双亲单纯性近视或变性近视，子代不一定都出现近视。孙成甲［4］在临床研究中发现，父母都有近视而其子女患近视的不足半数。还有人认为中低度近视的发病有肯定的家族倾向性，与遗传密切相关［5］。另外，通常人眼各部分遗传性不同，轴长、角膜曲率及晶状体后曲率遗传性大，而晶状体厚度及前曲率与遗传无关，Sorsby［4］认为决定近视眼遗传的主要成分是轴长。
1.2 HLA抗原 HLA是比ABO血型系统更为复杂和重要的强抗原系统。HLA抗原称人类组织相容性抗原，又称人类白细胞抗原，是具有极高度遗传性的多型性膜抗原［6］。HLA抗原根据其构造、机能，分为Ⅰ类和Ⅱ类抗原。
目前已知有20多种眼病与HLA抗原有关［7］。1983年王蓉芳等人［8］发现HLA-B8阳性者易患高度近视，而HLA-B15阳性者不易患高度近视。Пучковская［9］发现，先天性近视与HLA-B7和HLA-B12是有联系的，当近视患者同时有HLA-B7和HLA-B8抗原时，发生视网膜脱离的危险性升高。
至于HLA与疾病相关的机理目前学说较多，有拟态学说、受体学说、免疫应答基因、抑制基因学说、连锁不平衡学说等［10］。目前较为关注的假说是疾病易感基因学说。有人发现，自身免疫病的易感基因不仅与HLA关联，而且与一个特定的HLA单位体关联［11］。
1.3 S抗原 S抗原即视网膜可溶性抗原。S抗原具有强烈的抗原性和致色素膜炎活性［12］，它能诱发产生实验性葡萄膜炎和实验性视网膜色素变性已被许多学者所证实，而有关近视与S抗原的关系，目前报道很少。Стукалов［13］在对有并发症的高度近视患者进行免疫研究时发现，视网膜抗原的白细胞移动抑制试验的移动指数降低到0.52±0.1。根据免疫学理论，如果移动指数等于1或接近1，说明机体对此抗原无特异性免疫作用；如果移动指数明显＜1，表示机体对此抗原有特异性免疫作用。这就初步证明了有并发症的高度近视患者的机体对视网膜抗原有过敏作用。近年来的研究发现［13］，眼底严重的变性改变不仅见于有并发症的高度近视患者，而且也见于中度甚至轻度近视，眼底的中央及周边都有变性改变，这些都不排除在屈光指数稳定的前提下，近视患者眼底并发症的出现与自身免疫性损伤有关。
1.4 胶原(collagen) 胶原是组织中主要结构蛋白。现已证实，胶原与组织的增生、分化、粘附与运动以及关节润滑、电解质平衡等都有密切关系［14］。
胶原是一个非常特别的纤维蛋白群体，它们在结构、功能和组织分布上相互间有差异。在眼组织中，只有Ⅰ～IX型胶原被定位。在所有含有胶原纤维的结缔组织中都含有Ⅰ型胶原［15］，Ⅰ型胶原的功能是给组织以抗张强度。
人眼的巩膜组织由纤维结缔组织构成，而每个纤维束又由胶原纤维组成。在生化研究中发现，Ⅰ型胶原位于眼球的赤道部和后极部之间［16］。Marshall等［17］对老年人巩膜的超微结构进行免疫金染色，结果表明，Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原在巩膜中是存在的，并且在单个的胶原纤维内联结得很紧密。
巩膜胶原纤维的直径范围很宽，大的和小的纤维可能有不同的功能，这些功能决定了巩膜的生化特性［15］。大纤维在胶原分子间交叉连接的密度大，所能承受的张力大，而小纤维与周围基质之间的接触面积大，纤维间相互作用强［18］。
然而，当患近视时，巩膜胶原结构发生了显著的变化，特别是眼球后极部发生了明显改变，引起近视程度的加深［19］。Curtin等［20］用电镜观察了高度近视患者的巩膜结构，发现高度近视患者巩膜纤维多为板层结构且变薄，交织状态变少，纤维直径明显变细，纤维横断面中异常的锯齿样、星状纤维明显增多。以上情况造成了胶原纤维更大的可伸展性，并减弱了胶原纤维之间的稳定性，使得巩膜后极部纤维的周期性波动范围扩展到62～70nm［19］。Лазук等［19］认为巩膜胶原抗原结构破坏及改变的原因可能是自身免疫反应，为此研究了各种类型进展性近视患者的血清和泪液中的胶原抗体。结果50%～70%的患者在血清中发现了胶原抗体，对照组未发现。在评价免疫应答程度时发现，良性近视患者血清中胶原抗体浓度较高，特别是学龄期后天性且无并发症的近视患者指标最高，而在并发有混合型周边玻璃体脉络膜视网膜变性的快速(年改变率＞1.0D)进展性近视患者，包括视网膜漆裂、格子样变性和视网膜裂孔，在血清中“缺乏”胶原抗体。因此确定，患中、高度近视的儿童和青少年，形成了对胶原系统的免疫应答。可以初步推测，对于中、高度进展性近视患者来说，对胶原产生的自身免疫反应和血液中循环免疫复合物的堆积，造成了巩膜的损伤，切断了巩膜内分子间与分子内的联系，引起胶原免疫遗传基因的改变，使得近视得以进行性发展，而当对胶原的自身免疫反应“起动”时，血清中胶原抗体的存在是确定的保护因素，因此可以说，血液中胶原抗体的含量相对少时，特别是在眼底有不同程度的改变时，这种相对低浓度的抗体可以成为巩膜免疫病理学改变的标志，这种改变也是对恶性近视的预报。
2 近视患者的体液免疫状况
Пучковская等［9］对56名年轻的近视患者进行了免疫学研究，结果发现IgG含量升高，IgM含量下降。而Казанец等［2］的研究结果是近视患者眼局部和全身IgM水平升高，以局部IgM的升高更为显著，而IgG变化很小。Стукалов等［13］发现，有并发症的高度近视患者血清中IgG降低，IgM升高，免疫复合物增加到98%±5%.对于不同类型近视患者的体液免疫状况还有待进一步的研究。
3 近视患者的细胞免疫状况
Пучковская等［9］的研究结果显示，进展性近视患者外周血中淋巴细胞含量较正常人低，T淋巴细胞的相对数和绝对数明显降低。Стукалов等［13］对有并发症的高度近视患者的免疫学研究结果显示，T淋巴细胞、辅助性T细胞和抑制性T细胞以及B淋巴细胞的含量明显降低。可以推测，细胞免疫功能缺陷与近视发病可能有关。Пучковская等［9］的实验性研究也证明了这一点。他以65只新生家鼠为实验对象，用X射线照射家鼠的胸腺部位，结果损害了巩膜组织的正常发育，导致巩膜组织中发生变性改变以及胶原纤维的断裂，影响了巩膜的生物力学特性，成为了轴性近视发展的基础，而细胞免疫即是在胸腺的控制下形成的。
4 结论
综上所述，机体免疫状况的改变在近视的发病机理中起着一定的作用。近视患者，尤其是有并发症的高度近视患者的细胞免疫和体液免疫状况与自身免疫性疾病患者的免疫反应指标相似。对于不同类型近视患者的细胞、体液免疫状况，ABO抗原、S抗原，以及不同类型的HLA抗原、不同亚型的胶原抗原与近视发病的关系，还有待进一步的实验和临床研究，这无论对近视病因的理解，还是在临床中用免疫方法预防、预测和治疗近视都将是有益的。
参考文献
1 杨钧.现代眼科手册.北京：人民卫生出版社1993∶563.
2 Казанец ли，Дюгвская ЛА．Состояние местногои системного
гуморалъного иммунитета улиц
с близорукостъю．Вестн Офталъмол 1988；(5)∶35-36.
3 杨朝忠.眼科免疫学.天津：天津科学技术出版社1989∶6.
4 孙成甲.近视眼与ABO抗原关系的初步研究.眼科新进展1990；10(1)∶9-11.
5 Goldschmidt E,Faurschou S,Work K.The importance of heredity and environment in the etiology of low myopia.Acta Ophthalmol1981;59(5)∶759-762.
6 水木信久，大野重昭.HLA抗原遗传子の构成と眼疾患との关连.日眼会志1992；96(4)∶417-431.
7 杨朝忠，李昭珍，林振德.老年性白内障与ABO抗原关系的初步研究.眼科新进展1987；7(4)∶7-9.
8 王蓉芳，赵桐茂，步坤矩，等.高度近视患者HLA类型的分布.中华眼科杂志1983；19(4)∶228-230.
9 Пучковская НА，Шулвгина НС，Вушуева НН，и др.Нарушение имму нологческого сосояния
организма у болвнЪых близорукостЪю．
ОфталЪмол Журн 1988；(3)∶146-149.
10 付体辉(译).HLA与疾病相关机理研究的新进展.国外医学分子生物学分册1990；12(1)∶33-34.
11 董桂玲，杨朝忠，张荣端.葡萄膜炎的免疫学研究.眼科新进展1991；11(4)∶52-54.
12 杨培增，李绍珍，潘苏华，等.视网膜S抗原的提纯及其致色素膜炎活性.中华眼科杂志1990；26(5)∶293-297.
13 Стукалов СЕ，Шелетнева МА，Куролап СА.
Клиникоиммунологические и
зпидемиологические исслования при высокои
осложненнои миопии.Вестн Офталвмол 1995；(2)∶16-18.
14 鲁建华，郑效蕙.胶原与角膜伤口愈合.眼外伤职业眼病杂志 1991；(3)∶216-217.
15 Marshall GE,Konstas AGP,Lee WR.Collagens in ocular tissues.Br J ophthalmol 1993;77(8)∶515-524.
16 Keeley FW,Morin JD,Vesely S.Characterization of collagen from normal human sclera.Exp Eye Res 1984;39∶533-542.
17 Marshall GE,Konstas AGP,Lee WR.Collagens in the aged human macular sclera.Curr Eye Res 1993;12∶143-153.
18 Parry DAD,Craig SA.Growth and development of collagen fibrils in connective tissue.In:Rugger A,Motta PM,eds.Ultrastructure of the connective tissue matrix.Boston:Martinus Nijhoff 1984∶34-64.
19 Пазук АВ，Слепова ОС．Исследование иммуннои реакдии на
коллаген у болъных с миопеи.Вестн Офталъмол1995；(2)∶14-16.
20 Curtin BJ,Iwamoto T,Renaldo DP.Normal and Staphylomatous sclera of high myopia.Arch Ophthalmol 1979;97(5)∶912-915.
1 近视与其相关抗原
1.1 ABO抗原 近年来，ABO抗原已被用于免疫遗传性疾病的研究上，已知的可能与ABO抗原有关的眼病有原发性闭角型青光眼、近视性屈光不正、老年性白内障及视网膜色素变性［3］。
有关近视的遗传方式看法不一，主要观点有多因子遗传、隐性遗传、常染色体隐性遗传、单因子遗传、常染色体显性遗传等。胡诞宁等［1］对近视眼患者家族的社会调查结果显示，信捷职称论文写作发表网，父母双方均为高度近视者，子代100%为高度近视。而有的资料却表明，双亲单纯性近视或变性近视，子代不一定都出现近视。孙成甲［4］在临床研究中发现，父母都有近视而其子女患近视的不足半数。还有人认为中低度近视的发病有肯定的家族倾向性，与遗传密切相关［5］。另外，通常人眼各部分遗传性不同，轴长、角膜曲率及晶状体后曲率遗传性大，而晶状体厚度及前曲率与遗传无关，Sorsby［4］认为决定近视眼遗传的主要成分是轴长。
1.2 HLA抗原 HLA是比ABO血型系统更为复杂和重要的强抗原系统。HLA抗原称人类组织相容性抗原，又称人类白细胞抗原，是具有极高度遗传性的多型性膜抗原［6］。HLA抗原根据其构造、机能，分为Ⅰ类和Ⅱ类抗原。
目前已知有20多种眼病与HLA抗原有关［7］。1983年王蓉芳等人［8］发现HLA-B8阳性者易患高度近视，而HLA-B15阳性者不易患高度近视。Пучковская［9］发现，先天性近视与HLA-B7和HLA-B12是有联系的，当近视患者同时有HLA-B7和HLA-B8抗原时，发生视网膜脱离的危险性升高。
至于HLA与疾病相关的机理目前学说较多，有拟态学说、受体学说、免疫应答基因、抑制基因学说、连锁不平衡学说等［10］。目前较为关注的假说是疾病易感基因学说。有人发现，自身免疫病的易感基因不仅与HLA关联，而且与一个特定的HLA单位体关联［11］。
1.3 S抗原 S抗原即视网膜可溶性抗原。S抗原具有强烈的抗原性和致色素膜炎活性［12］，它能诱发产生实验性葡萄膜炎和实验性视网膜色素变性已被许多学者所证实，而有关近视与S抗原的关系，目前报道很少。Стукалов［13］在对有并发症的高度近视患者进行免疫研究时发现，视网膜抗原的白细胞移动抑制试验的移动指数降低到0.52±0.1。根据免疫学理论，如果移动指数等于1或接近1，说明机体对此抗原无特异性免疫作用；如果移动指数明显＜1，表示机体对此抗原有特异性免疫作用。这就初步证明了有并发症的高度近视患者的机体对视网膜抗原有过敏作用。近年来的研究发现［13］，眼底严重的变性改变不仅见于有并发症的高度近视患者，而且也见于中度甚至轻度近视，眼底的中央及周边都有变性改变，这些都不排除在屈光指数稳定的前提下，近视患者眼底并发症的出现与自身免疫性损伤有关。
1.4 胶原(collagen) 胶原是组织中主要结构蛋白。现已证实，胶原与组织的增生、分化、粘附与运动以及关节润滑、电解质平衡等都有密切关系［14］。
胶原是一个非常特别的纤维蛋白群体，它们在结构、功能和组织分布上相互间有差异。在眼组织中，只有Ⅰ～IX型胶原被定位。在所有含有胶原纤维的结缔组织中都含有Ⅰ型胶原［15］，Ⅰ型胶原的功能是给组织以抗张强度。
人眼的巩膜组织由纤维结缔组织构成，而每个纤维束又由胶原纤维组成。在生化研究中发现，Ⅰ型胶原位于眼球的赤道部和后极部之间［16］。Marshall等［17］对老年人巩膜的超微结构进行免疫金染色，结果表明，Ⅰ、Ⅲ和Ⅴ型胶原在巩膜中是存在的，并且在单个的胶原纤维内联结得很紧密。
巩膜胶原纤维的直径范围很宽，大的和小的纤维可能有不同的功能，这些功能决定了巩膜的生化特性［15］。大纤维在胶原分子间交叉连接的密度大，所能承受的张力大，而小纤维与周围基质之间的接触面积大，纤维间相互作用强［18］。
然而，当患近视时，巩膜胶原结构发生了显著的变化，特别是眼球后极部发生了明显改变，引起近视程度的加深［19］。Curtin等［20］用电镜观察了高度近视患者的巩膜结构，发现高度近视患者巩膜纤维多为板层结构且变薄，交织状态变少，纤维直径明显变细，纤维横断面中异常的锯齿样、星状纤维明显增多。以上情况造成了胶原纤维更大的可伸展性，并减弱了胶原纤维之间的稳定性，使得巩膜后极部纤维的周期性波动范围扩展到62～70nm［19］。Лазук等［19］认为巩膜胶原抗原结构破坏及改变的原因可能是自身免疫反应，为此研究了各种类型进展性近视患者的血清和泪液中的胶原抗体。结果50%～70%的患者在血清中发现了胶原抗体，对照组未发现。在评价免疫应答程度时发现，良性近视患者血清中胶原抗体浓度较高，特别是学龄期后天性且无并发症的近视患者指标最高，而在并发有混合型周边玻璃体脉络膜视网膜变性的快速(年改变率＞1.0D)进展性近视患者，包括视网膜漆裂、格子样变性和视网膜裂孔，在血清中“缺乏”胶原抗体。因此确定，患中、高度近视的儿童和青少年，形成了对胶原系统的免疫应答。可以初步推测，对于中、高度进展性近视患者来说，对胶原产生的自身免疫反应和血液中循环免疫复合物的堆积，造成了巩膜的损伤，切断了巩膜内分子间与分子内的联系，引起胶原免疫遗传基因的改变，使得近视得以进行性发展，而当对胶原的自身免疫反应“起动”时，血清中胶原抗体的存在是确定的保护因素，因此可以说，血液中胶原抗体的含量相对少时，特别是在眼底有不同程度的改变时，这种相对低浓度的抗体可以成为巩膜免疫病理学改变的标志，这种改变也是对恶性近视的预报。
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Пучковская等［9］对56名年轻的近视患者进行了免疫学研究，结果发现IgG含量升高，IgM含量下降。而Казанец等［2］的研究结果是近视患者眼局部和全身IgM水平升高，以局部IgM的升高更为显著，而IgG变化很小。Стукалов等［13］发现，有并发症的高度近视患者血清中IgG降低，IgM升高，免疫复合物增加到98%±5%.对于不同类型近视患者的体液免疫状况还有待进一步的研究。
3 近视患者的细胞免疫状况
Пучковская等［9］的研究结果显示，进展性近视患者外周血中淋巴细胞含量较正常人低，T淋巴细胞的相对数和绝对数明显降低。Стукалов等［13］对有并发症的高度近视患者的免疫学研究结果显示，T淋巴细胞、辅助性T细胞和抑制性T细胞以及B淋巴细胞的含量明显降低。可以推测，细胞免疫功能缺陷与近视发病可能有关。Пучковская等［9］的实验性研究也证明了这一点。他以65只新生家鼠为实验对象，用X射线照射家鼠的胸腺部位，结果损害了巩膜组织的正常发育，导致巩膜组织中发生变性改变以及胶原纤维的断裂，影响了巩膜的生物力学特性，成为了轴性近视发展的基础，而细胞免疫即是在胸腺的控制下形成的。
4 结论
综上所述，机体免疫状况的改变在近视的发病机理中起着一定的作用。近视患者，尤其是有并发症的高度近视患者的细胞免疫和体液免疫状况与自身免疫性疾病患者的免疫反应指标相似。对于不同类型近视患者的细胞、体液免疫状况，ABO抗原、S抗原，以及不同类型的HLA抗原、不同亚型的胶原抗原与近视发病的关系，还有待进一步的实验和临床研究，这无论对近视病因的理解，还是在临床中用免疫方法预防、预测和治疗近视都将是有益的。
参考文献
1 杨钧.现代眼科手册.北京：人民卫生出版社1993∶563.
2 Казанец ли，Дюгвская ЛА．Состояние местногои системного
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3 杨朝忠.眼科免疫学.天津：天津科学技术出版社1989∶6.
4 孙成甲.近视眼与ABO抗原关系的初步研究.眼科新进展1990；10(1)∶9-11.
5 Goldschmidt E,Faurschou S,Work K.The importance of heredity and environment in the etiology of low myopia.Acta Ophthalmol1981;59(5)∶759-762.
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8 王蓉芳，赵桐茂，步坤矩，等.高度近视患者HLA类型的分布.中华眼科杂志1983；19(4)∶228-230.
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11 董桂玲，杨朝忠，张荣端.葡萄膜炎的免疫学研究.眼科新进展1991；11(4)∶52-54.
12 杨培增，李绍珍，潘苏华，等.视网膜S抗原的提纯及其致色素膜炎活性.中华眼科杂志1990；26(5)∶293-297.
13 Стукалов СЕ，Шелетнева МА，Куролап СА.
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14 鲁建华，郑效蕙.胶原与角膜伤口愈合.眼外伤职业眼病杂志 1991；(3)∶216-217.
15 Marshall GE,Konstas AGP,Lee WR.Collagens in ocular tissues.Br J ophthalmol 1993;77(8)∶515-524.
16 Keeley FW,Morin JD,Vesely S.Characterization of collagen from normal human sclera.Exp Eye Res 1984;39∶533-542.
17 Marshall GE,Konstas AGP,Lee WR.Collagens in the aged human macular sclera.Curr Eye Res 1993;12∶143-153.
18 Parry DAD,Craig SA.Growth and development of collagen fibrils in connective tissue.In:Rugger A,Motta PM,eds.Ultrastructure of the connective tissue matrix.Boston:Martinus Nijhoff 1984∶34-64.
19 Пазук АВ，Слепова ОС．Исследование иммуннои реакдии на
коллаген у болъных с миопеи.Вестн Офталъмол1995；(2)∶14-16.
20 Curtin BJ,Iwamoto T,Renaldo DP.Normal and Staphylomatous sclera of high myopia.Arch Ophthalmol 1979;97(5)∶912-915.
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