作者：吴静黎 温帆渊 杨小云 李韶光 李秋梅

【摘要】  　　目的：探讨缬沙坦对肝硬化患者血清血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）转化生长因子－β1 （TGF-β1 ）的影响及意义。方法：40例肝硬化患者被随机分为治疗组和对照组各20例，两组均给予常规治疗，治疗组在常规治疗基础上加用缬沙坦80mg/d，于治疗前及治疗6个月时采用ELISA法检测血清AngⅡ、TGF-β1。 结果:治疗前肝硬化患者血清AngⅡ（167.84±64.81vs 51.13±15.95pg/l）及TGFβ1 (181.12±32.63 vs31.46±10.39μg/l)水平均明显高于健康人，应用缬沙坦治疗后血清AngⅡ（168.67±69.03vs218.46±74.79 pg/l）较治疗前升高，而血清TGFβ1 (182.22±30.60vs121.77±13.84 μg/l)较治疗前下降,差异均有显著性。结论:血管紧张素ⅡⅠ型受体拮抗剂缬沙坦能降低血清TGFβ1 水平，具有一定的抗纤维化作用。

【关键词】  肝硬化 血管紧张素Ⅱ 转化生长因子－β1 缬沙坦

　　The Influence of Valsartan on Liver Cirrhosis in Serum Angiotension Ⅱ（AngⅡ） and Transforming Growth Factor-beta 1(TGF-β1 )

　　　Abstract： Objective： To investigate the influence and clinical effect of  valsartan on liver cirrhosis in serum AngⅡ and TGF-β1.Method： 40 liver cirrhsis patients were randomly divided into two groups : treatment group and control group,20 cases in each group ．The control group was treated with routine treatment，the treatment group，besides routine with treatment ,was added valsartan 80mg/day .Before treatment and after 6 months ELISA techniques were used to detect the levels of serum AngⅡ and TGFβ1 in 40 patients with liver cirrhosis .Result： Before treatment the levels of serum AngⅡ（167.84±64.81vs 51.13±15.95pg/l） and TGF-β1 (181.12±32.63 vs31.46±10.39μg/l) in liver cirrhosis were significantly higher than that in health peason .After treated with valsartan , serum AngⅡ（168.67±69.03vs218.46±74.79 pg/l）in after treatment 6 months was significantly higher than that before  treatment , but TGF-β1 (182.22±30.60vs121.77±13.84μg/l)was lower significantly than that before.Conclusion： Angiotensin II type I receptor blocker valsartan can reduce the levels of serum TGFβ1, it can retard the progression of hepatic fibrosis.

　　Key words：  Liver cirrhosis；  AngiotensionⅡ；  Transforming growth factor-beta 1；  Valsartan         

　　近年来研究表明,机体除有经典的肾素－血管紧张素系统(RAS)外，局部组织也存在RAS，肝脏也存在局部RAS［1,2］，RAS在各种器官的纤维化过程中发挥重要作用，血管紧张素－Ⅱ（AngⅡ）可促进转化生长因子－β1（TGF-β1）的产生，AngⅡ绝大部分生理功能必须通过与其Ⅰ型受体结合才能发挥。本研究探讨AngⅡⅠ型受体拮抗剂缬沙坦对肝硬化患者血液AngⅡ、TGFβ1的影响。

　　1  材料及方法

　　1.1  研究对象：40例乙肝肝硬化患者为我院2005年1月至2006年12月住院患者，男32例，女8例，年龄在28～47岁，平均年龄39.6岁，分为治疗组和对照组各20例，两组年龄、性别、病情严重程度均有可比性。所有病例符合中华医学会传染病与寄生虫分会、肝病学分会2000年9月修订的诊断标准［3］，全部患者治疗前行肝组织病例检查证实。存在以下情况予以排除：①曾有消化道显性出血史；②曾有过腹水；③曾行门脉断/分流手术；④并发严重心、肾疾患；⑤因各种原因近半年曾经或正在使用血管紧张素抑制剂。

　　1.2  治疗方法：两组均常规抗病毒、护肝治疗。治疗组同时加用血管紧张素－ⅡⅠ型受体拮抗剂缬沙坦80mg、每日一次口服。观察项目：两组患者于治疗前、治疗6个月时检测血清AngⅡ、TGFβ1等项目，治疗期间监测血压、每个月复查肝肾功能、血常规、电解质等。两组患者治疗前后清晨空腹抽静脉血，所有标本均新鲜分离血清，－85℃保存待整批检验。血清AngⅡ、TGFβ1检测采用ELISA法。

　　1.3  统计学方法：采用t检验,实验数据以均值±标准差(±s)表示。

　　2  结果

　　2.1  治疗前入组的乙肝肝硬化患者与健康献血员血清AngⅡ、TGFβ1比较见表1。肝硬化患者血清血清AngⅡ及TGFβ1水平均明显高于健康人，t值分别为7.90（p<0.01）、19.91（p<0.01）,有非常显著差异。

　　表1  治疗前肝硬化患者与健康献血员比较（略）

　　注：*P<0.01

　　表2  治疗前后两组患者血清AngⅡ、TGF-β1变化（略）

　　注：*P<0.05；**P<0.01；***P>0.05

　　2.2  治疗前，治疗6个月血清AngⅡ、TGFβ1变化见表2。治疗组治疗后血清AngⅡ较治疗前升高，而治疗后血清TGFβ1较治疗前降低，t值分别为2.19（p<0.05）、8.05（p<0.01）,治疗组治疗前后比较差异有显著性；对照组治疗后血清AngⅡ及TGFβ1均较治疗前降低，t值分别为1.024（p>0.05）、1.79（p>0.05）,对照组治疗前后比较差异无显著性。

　　2.3  不良反应：治疗组患者治疗后较治疗前血压稍有下降，但患者无明显不适感觉，患者耐受良好。

　　3  讨论      

　　在慢性乙型肝炎、肝硬化患者疾病发生、发展过程中，常伴有循环血肾素—血管紧张素系统(RAS)的异常激活，并对慢性肝病患者的病情发展起重要促进作用［4］。这种RAS的异常激活，一方面由于外周血管扩张有效循环血量不足引起肾素—血管紧张素系统活跃，血管紧张素Ⅱ增加；另一方面慢性乙型肝炎、肝硬化患者可能存在局部RAS持续过度激活，这种激活是肝脏慢性损伤的结果。血液循环中Ang Ⅱ增多，Ang Ⅱ除引起肝星状细胞（HSC）收缩外，还可促进其增殖，是HSC的分裂原之一；同时它还能刺激TGF-β1的合成和分泌，TGF-β1可通过诱导肝细胞凋亡，抑制肝细胞再生，活化储脂细胞，增加细胞外基质合成，抑制细胞外基质降解，调节细胞外基质受体表达，促进肝纤维化、肝硬化的发生和发展［5，6］，TGF-β1是已经明确的与肝纤维化的形成密切相关的细胞因子，TGF-β1在肝纤维化中的作用已越来越受到重视。我们通过观察发现40例肝硬化患者血清Ang Ⅱ及TGF-β1水平明显高于正常对照，在RAS系统诸激素中，起关键作用的为Ang Ⅱ，本研究应用血管紧张素－ⅡⅠ型受体拮抗剂缬沙坦治疗肝硬化患者，缬沙坦能特异性地与Ang II I型受体结合，从而在受体水平上阻断了Ang Ⅱ的作用，治疗6个月后，治疗组血Ang Ⅱ水平较治疗前明显升高，而血TGF-β1水平较治疗前明显下降，其原因可能与ATl受体拮抗剂在作用于AT I型受体的同时，由于负反馈调节，导致血浆AngⅡ反射性地增高 ，由于Ang Ⅱ绝大部分生理功能必须通过与其Ⅰ型受体结合才能发挥，缬沙坦特异性阻断了Ang Ⅱ 与Ⅰ型受体结合，Ang Ⅱ引起的HSC收缩、促进HSC其增殖、刺激TGF-β的合成和分泌等作用降低，血TGF-β1水平下降。     

　　本研究提示在常规治疗基础上加用缬沙坦可以有效抑制慢肝、肝硬化患者循环与肝组织局部肾素—血管紧张素系统的病理性过度激活，降低血TGF-β1水平，不仅对肝纤维化产生一定的有益作用，而且可能改善肝脏的异常血流动力学。

【参考文献】
  　　［1］ Yoshiji H，Kuriyama S，Yoshii J，et al．Angiotensin-II type I receptor interaction is a major regulator for liver fibrosis development in rats［Ｊ］.Hepatology，2001，34：745-750．

　　［2］ Paizis G，Gilbert RE，信捷职称论文写作发表网，Cooper ME，et a1．Effects of angiotensin II type I receptor blockade on experimental hepatic fibrogenesis［J］．Hepatol，2001，35：376-385．

　　［3］ 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案［Ｊ］.中华肝脏病杂志，2000，8：324-329．

　　［4］ 廖胜东，杨昭徐，善若明．肝病患者肾素—血管紧张素系统、心钠素、胰岛素检测的临床意义［Ｊ］．中国实用内科杂志，1999，19(7)：413-414．

　　［5］ 罗瑞虹，杨绍基．转化生长因子β1与肝纤维化［J］．国外医学内科学分册，2000，27：348-350．

　　［6］ 许青，李石．转化生长因子β与肝纤维化［J］．国外医学消化系疾病学分册，1998，18；158-16O．