哮喘的本质是多种细胞、细胞因子及介质参与的慢性非特异性气道炎症,特征是气道高反应性(BHR),诱发及参与哮喘发病的因素很多,呼吸道病毒感染越来越受到临床重视,Teichtahl等［1］对住院治疗的成人哮喘发作患者进行了12个月的临床研究,发现哮喘发作与近期呼吸道感染有关者占37%,其中病毒感染占79%。多数学者认为，呼吸道病毒感染可增加喘息发作频率,并使哮喘病情恶化［2-4］。病毒感染与哮喘之间的关系甚为密切,现就有关文献加以综述。
1995年Johnston等［5］采用逆转录聚合酶链法(RT-PCR)和细胞培养,检测病毒感染在哮喘恶化中的作用,结果80%～85%喘息发作的学生病毒检测阳性,50%的成人哮喘恶化与病毒感染有关,最常见的是鼻病毒(RV)。Calhoun等［6］观察人RV感染前、感染期间及感染后1个月气道炎症反应,发现RV可促进快速的抗原诱导的组胺释放,感染恢复后气道对变应原的高反应性持续4～6周;有作者测定病毒感染期间人气道对组胺的反应性即速发相哮喘反应(IAR)增加3倍,并促进迟发相哮喘反应(LAR)发生,LAR较IAR持续时间更长,危害更大［2］。
一、病毒趋化、活化炎性细胞,促进细胞因子的产生和释放
1.活化炎性细胞、趋化炎性细胞侵入气道：动物实验表明，病毒感染后气道粘膜及支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎性细胞数增加［7］。豚鼠气道接种副流感病毒(PIV)1～3型后,游离气管、支气管条发现感染后4、8、16天存在BHR,BALF中的炎性细胞成倍高于对照组,而感染后2天与对照组比较差异无显著性,提示病毒诱导的BHR与炎性细胞侵入气道有关。
气道上皮细胞虽不属炎性细胞,但与呼吸道病毒感染致炎性细胞侵入气道直接相关。气道上皮是呼吸道病毒感染的主要场所,是病毒感染最初阶段的细胞因子来源,体外实验证实RV、呼吸道合胞病毒(RSV)感染时气道上皮细胞分泌粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白细胞介素6(IL-6)、IL-8、调节激活正常T细胞表达分泌因子(PANTES)、IL-11等,这些细胞因子明显促进炎性细胞进入气道,尤其是PANTES,强力趋化嗜酸细胞(EOS)、记忆T细胞等,致使BHR形成。病毒感染可诱导产生病毒特异性IgE,特异性IgE与IgE fc受体在巨噬细胞表面形成的免疫复合物能激活肺泡巨噬细胞,释放多种炎性介质和细胞因子,造成支气管持续性痉挛［8］;活化的巨噬细胞还释放氧自由基,加重病毒在气道上皮复制造成的上皮层损伤。
病毒感染致气道淋巴细胞堆积,产生多种细胞因子并促使介质释放, 加速EOS的成熟、活化和侵入气道参与哮喘发病［7，9］。EOS释放具有细胞毒性的主要阳离子蛋白(MBP)与病毒感染后气道上皮的损伤有关,低浓度的MBP可使气道纤毛柱状上皮的纤毛活动停滞、纤毛脱落,气道分泌物无法排出;高浓度的MBP可造成严重的气道上皮坏死。BALF中MBP的浓度与哮喘病情恶化相关,MBP的浓度与气道反应性指数和BALF中出现的纤毛上皮数相关。此外,其它EOS蛋白、氧自由基、中性蛋白酶等也与气道上皮损害有关［7］。
体外实验证实，呼吸道病毒感染后嗜碱细胞释放炎性介质,并且T细胞及其释放的细胞因子与病毒诱导的嗜碱细胞组织胺释放相关［4］。肥大细胞和组胺在病毒诱导的BHR中起重要作用,大鼠接种PIV1-3型后7天,细支气管肥大细胞数增加,基础的和刺激后的组胺释放显著增高,同时伴有BHR;先用抗炎药物尼多考米钠(nedocromil sodium)或H1受体拮抗剂处理后,PIV1-3型感染不形成BHR,这些药物还可抑制病毒感染后炎性细胞向呼吸道的流入。人类BHR与BALF中肥大细胞数呈正相关,BALF中组胺的浓度与气道对乙酰甲胆碱的反应性及气道阻塞程度相关,与炎性细胞侵入气道有关。
2.病毒感染促进大量细胞因子和花生四烯酸代谢产物的产生和释放：Hennet等［10］观察了哮喘患者病毒感染后细胞因子的分泌状况:IL-1α、IL-1β、GM-CSF、肿瘤坏死因子α、干扰素(IFN)γ在感染后1.5～3天达高峰,IL-6在整个感染过程始终升高,粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）缓慢升高第5天达高峰。急性呼吸道流感病毒(IV)感染时血液中IL-2水平升高,IL-2又刺激淋巴细胞亚群产生参与Ⅰ型高反 应性的多种细胞因子,如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、GM-CSF。Busse等［4］发现PIVⅢ型感染可使儿童气道IFN-γ产生增加,IFN-γ是宿主抗病毒及激活单核细胞和巨噬细胞的关键因子,它增强巨噬细胞的吞噬活性促进其超氧化物和过氧化氢的产生;促进人单核细胞释放血小板活化因子,激活的肺泡巨噬细胞释放更多的白三烯(LT)B4、血栓烷素B2、前列腺素(PG)F2α,最终激活异染性细胞,加重气道炎症。
二、病毒感染加剧了气道炎症及气道反应性
1.病毒感染致气道上皮细胞受损：研究表明，气道上皮不仅具有简单被动的屏障功能,而且具有非常活跃的代谢功能,气道上皮可产生上皮细胞舒张因子(EDRF)，如前列腺素E2(PGE2),调节气道平滑肌的紧张度，病毒感染造成气道上皮坏死,EDRF减少不能对抗气道平滑肌的收缩,造成气道狭窄［7，11］；气道上皮细胞含高浓度的中性肽链内切酶,能代谢使支气管收缩的神经多肽，如神经激肽A和P物质等,病毒感染降低上皮细胞的代谢活性,减少了对感觉神经和炎性细胞释放的支气管收缩物的清除,使支气管收缩［6］；气道上皮细胞可产生抑制粘膜下成纤维细胞增生和代谢的活性物质,抑制粘膜下间质细胞增生，病毒感染致上皮细胞抑制物合成减少,支气管炎症和肺泡壁结缔组织增生,气道狭窄［12］。呼吸道病毒感染还诱发诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,大量NO产生细胞毒作用,使血管扩张、血浆渗出增多,致使哮喘恶化［13］。另外,急性呼吸道病毒感染使纤毛上皮细胞脱失,纤毛清除能力降低,而气道大量粘液、细胞碎片、血浆渗出物等堆积,以及侵入气道的炎性细胞充填细支气管、肺泡,使之闭塞，加重哮喘。
2.病毒感染使血管通透性增加：支气管脉管系统由两个毛细血管网组成,两者之中任一个产生渗漏,都会对气道产生明显影响。正常情况下气道平滑肌收缩,其长度缩短30%,气道阻力增加8倍。而病毒感染使粘膜下毛细血管通透性明显增加,该区域水肿,体积增加50%,尽管水肿本身造成的气道阻力的变化较轻微(正常的1.8倍),但遇刺激平滑肌收缩，信捷职称论文写作发表网，如果其长度仍缩短30%,两者协同作用,气道阻力将是原来的80倍［14］。组织水肿导致支气管上皮通透性增加,屏障作用减弱,气道腔内渗出物聚积,构成表面张力的物质发生变化。直径1 mm的小气道表面张力是3×10-3 N/m2,水肿时渗出液聚积在气道腔内使表面张力增至9×10-2N/m2,使过膜压将增加，炎性细胞、炎性介质进入气道［15］。除了对表面张力的影响,漏于上皮细胞表面的血浆蛋白产生的炎性介质和源于细胞的炎性介质,促进炎性细胞向气道内迁移、聚积和活化。
3.病毒感染造成气道壁神经暴露、对刺激物敏感性增加：病毒感染使气道上皮细胞坏死导致气道壁传入神经暴露,坏死的上皮刺激暴露的神经末梢，使其释放神经多肽，造成气道平滑肌收缩、血管通透性增加,促进肺间质细胞和平滑肌细胞增生，并使气道对吸入性抗原的敏感性增高，既参与BHR的形成又造成气道腔的狭窄［12，16］。急性病毒感染后气道上皮溶解,通透性增加,使可溶性抗原易于到达宿主免疫系统,免疫活性细胞的病毒感染能改变宿主对可溶性抗原的反应。研究表明，病毒感染与吸入性抗原有协同作用,促进组胺释放［17］。
总之,呼吸道病毒感染损伤气道上皮、活化肺泡巨噬细胞、趋化炎性细胞进入气道,使粘液分泌亢进、血管通透性增加,并刺激炎性细胞释放介质和细胞因子,加重气道上皮的损伤,最终释放的介质加上形态学上的改变,导致BHR形成和气道阻塞。临床上表现呼吸道病毒感染诱发哮
