这是一篇水杨酸钠微多孔渗透泵控释片的研制，通过对水杨酸钠渗透泵的研制，使药物体外释放接近零级动力学过程，能长时间的维持药效，为水溶性药物渗透泵的研制提供依据，具体内容请查看全文。
【摘要】 目的 制备水杨酸钠浸透泵控释片。办法 调查各要素对药物释放的影响，采用平均设计优化处方中影响药物释放的次要要素，预测最优处方，制备水杨酸钠浸透泵控释片，停止体外释放实验。后果 最佳处方爲：酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，3批样品在12 h内体外释放契合零级进程。结论 微孔膜控型水杨酸钠浸透泵控释片可行，可以到达设计的要求。
【关键词】 微多孔浸透泵控释片;水杨酸钠;平均设计
浸透泵控释片是应用浸透压原理制成的具有零级释放药物特征的一种口服控释剂型，在体内释放药物除平均恒定外，不受胃肠道可变要素如蠕动、pH、胃排空工夫等要素的影响，并且有适用于各种溶解性的药物，释药体内外相关性好等优点，从1970年Alza公司首先开发至今曾经成爲口服控释制剂中较理想的一种剂型[1]。
微多孔浸透泵控释片常用的包衣技术是在包衣资料中参加水溶性成分作爲致孔剂，当浸透泵片接触水性环境，水溶性成分溶解而构成多微孔隙，同时，水分经过多微孔分散进入片芯，溶解高浸透压促渗剂和药物后构成浸透压溶液，进而经过多微孔控制药物的释放[2]。
本文以水杨酸钠作爲模型药物，制备了单室微多孔浸透泵片，经过对水杨酸钠浸透泵的研制，使药物体外释放接近零级动力学进程，能长工夫的维持药效，爲水溶性药物浸透泵的研制提供根据。
一、仪器与试药
1.1 仪器
紫外可见分光光度仪(岛津 UV1000)，ZRS?8G智能药物溶出仪(天大天发科技无限公司)，ZDY?8重型单冲压机(上海远东制药机械总厂)，BY?40U型糖衣机(泰州市金台制药机械无限公司)。
1.2 试剂与试药
水杨酸钠(天津大茂化学试剂厂)，乙酸纤维素(CA，国药集团化学试剂无限公司，结合酸爲54.5%～56.0%)，乳糖、甘露醇、氯化钠(天津市福晨化学试剂厂)，酒石酸(天津瑞金特化学品无限公司)，聚维酮k30(聚乙烯吡咯烷酮 PVP k30)、聚乙二醇400(PEG400)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、异丙醇均爲天津大茂化学试剂厂产品。
二、办法与后果
2.1 水杨酸钠浸透泵的制备
将水杨酸钠120 mg与辅料(促渗剂乳糖、内加PVP、酒石酸)辨别过80目筛后混匀，参加20%PVP无水乙醇溶液制成适合软材，过20目筛制颗粒，于50 ℃枯燥，过20目筛整粒，参加光滑剂硬脂酸镁混匀，压片即得片芯,片重400 mg。
取乙酸纤维素用适当的溶剂(丙酮∶异丙醇=1∶4，体积比)溶解，参加致孔剂和增塑剂混匀，作爲包衣液。将片芯置包衣锅内，停止包衣，至包衣膜厚度达设定值，将包衣片于50 ℃枯燥固化，即得水杨酸钠浸透泵片。
2.2 规范曲线的制备
精细称取105 ℃枯燥至恒重的水杨酸钠对照品54.6 mg，置50 mL容量瓶中，加水溶解，浓缩至刻度，摇匀，精细汲取0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6 mL，置50 mL容量瓶中，加水浓缩至刻度，摇匀，得质量浓度爲13.104、17.472、21.840、26.208、30.576、34.944 μg/mL的系列溶液，辨别在296.5 nm处测定吸收度。以吸收度(A)对质量浓度(ρ)停止回归，得直线方程：A=0.023ρ-0.0103，R2=0.999 7。在13.104～34.944 μg/mL范围内，吸收度与质量浓度呈良好线性关系。
2.3 体外释放度的测定
取水杨酸钠浸透泵片，照中国药典释放度测定法第二法[3]，以蒸馏水900 mL爲释放介质，温度爲37.0 ℃，转速爲100 r/min，定时取样10 mL，滤过，弃去初滤液，取滤液2 mL于10 mL容量瓶中以水浓缩至刻度后，于296.5 nm处测定吸光度，代入规范曲线方程计算浓度，并累计释放百分率。
2.4 各种要素对释药速率的影响
2.4.1 酒石酸用量的选择
选择酒石酸作爲pH调理剂，经过酒石酸的用量调理水杨酸钠的解离均衡，从而来控制水杨酸钠的溶解性。酒石酸用量对释放度的影响见图1。后果标明酒石酸的用量对药物的释放有分明影响，随着酒石酸用量的添加，药物的释放也变迟缓。
2.4.2 浸透压促进剂品种的选择
选择甘露醇、乳糖、氯化钠∶乳糖(质量比1∶1)、甘露醇∶乳糖(质量比1∶1)作爲4种不同的促渗剂，用量均爲230 mg。其他辅料相反，制备浸透泵片，测定释放度，后果见图2。后果标明：甘露醇∶乳糖(质量比1∶1)作爲促渗剂发生的浸透压最大，药物释放最快;氯化钠∶乳糖(质量比1∶1)作爲促渗剂，药物的释放反而比独自运用乳糖更慢，这能够是由于氯化钠的同离子效应形成的;甘露醇和乳糖作爲促渗剂所发生的浸透压相差不大，独自运用乳糖曾经可以到达促进药物释放的效果，而参加甘露醇颗粒易吸潮而压片困难。所以选择独自运用乳糖作爲促渗剂。
2.4.3 邻苯二甲酸二乙酯(DEP)用量的选择
包衣液中参加增塑剂，可以降低包衣资料的玻璃化转化温度，添加衣膜的韧性。片芯处方以及包衣液中其他组分不变，调查DEP对药物释放的影响，后果见图3。后果标明药物随DEP量的增大而释放减慢。
2.4.4 致孔剂(PEG)用量的选择
PEG类致孔剂的亲水性强，效果分明，常用的有PEG200、PEG400和PEG1000。本文以PEG400作爲乙酸纤维素的致孔剂，调查衣膜内致孔剂的量对药物释放的影响，后果见图4。后果标明：包衣液中致孔剂的用量分明影响药物的释放，致孔剂用量添加至10%，相比于致孔剂用量3%，10 h药物累积释放量增大10%，而致孔剂用量增大到20%，10 h药物累积释放量增大15%以上。
2.4.5 包衣增重的选择
以片芯增重百分比计算衣膜的厚度，包衣增重辨别爲3%、4%、5%时药物的释放后果见图5。后果可见，衣膜厚度对药物释放的影响分明，包衣过薄，衣膜容易决裂，并且药物释放快，而衣膜太厚形成药物释放过慢，合适的包衣厚度爲3%～5%。
2.4.6 平均设计优化处方
经过预试实验，发现浸透泵释药特性的次要影响要素有片芯中酒石酸的用量，膜材中增塑剂和致孔剂的用量以及膜厚度，而片芯的硬度、厚度、大小影响较小，故选取4要素9程度平均设计优化处方，要素程度表见表1。依照表2停止体外释放实验，并以零级动力学的10 h内释放度(R)同理想形态下释放度的偏向(L)作爲目标, 对实验后果停止剖析。设定L=|R2 h-16.67|+|R4 h-33.33|+|R6 h-50.00|+|R8 h-83.33|。表1 要素程度表(略)表2 平均设计处方优化后果(略)
对上述后果停止多元线性回归，得回归方程爲：Y=688+14.2X3-313X4+ 0.345X12-0.145X22-1.05X32+37.0X42(R=0.9980),F=83.37,查表得F(6.2)=19.33(α=0.05)，F检验后果标明，该回归方程相关性明显。运用上述方程停止预测的要素最佳爲:酒石酸用量30 mg，DEP用量23%，PEG用量3%，包衣增重4%，且估计的目标值(L>0)L=4.53。
失掉的最佳处方爲：
片芯水杨酸钠120 mg酒石酸30 mgPVP20 mg乳糖230 mg硬脂酸镁4 mg20%PVP无水乙醇制颗粒包衣液乙酸纤维素30g邻苯二甲酸二乙酯6.9 mL聚乙二醇4000.9 mL丙酮800 mL异丙醇200 mL
依照该处方制备3批水杨酸钠浸透泵控释片，照“2.3”项下办法测定累计释放百分率，以工夫爲横坐标、累计释放百分率爲纵坐标做释放曲线，后果见图6。3批样品的L值辨别爲：29.664、18.807、16.215，12 h零级动力学累积释放曲线相关系数r辨别爲：0.9199、0.9613、0.9591。
三、讨 论
水杨酸钠极易溶于水，不加酒石酸的水杨酸钠浸透泵片，2 h即释放完全。爲到达缓释、控释的效果，尝试运用不同的亲水性聚合物作爲浸透阻滞剂，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、羟丙甲纤维素等，虽然到达了一定的缓释效果，但却不能到达零级释放。能够的缘由是，同过添加介质的黏度来调理水杨酸钠分散和释放时，药物的分散存在滞后和浓度差的变化而出现非线性进程，所以很难完成零级释放。浸透压促进剂的作用次要是维持膜内外的浸透压差，以浸透压爲动力使药物溶液分散至膜外。在参加50%NaCl与乳糖同时作爲促渗剂时，虽然进步了浸透压，但是溶出效果并不理想，能够是水杨酸钠在NaCl溶液中的同离子效应的影响。本实验思索运用pH值调理剂，在水杨酸钠浸透泵控释片中参加酒石酸来控制水杨酸钠的解离均衡，即经过控制酒石酸的用量来控制膜内的pH值，使水杨酸钠在膜内坚持水溶性绝对较小的水杨酸的形态，释放浸透出膜外，由于pH的变化解离均衡又向水杨酸钠的方向转移，从而到达控制释放的效果。
【参考文献】
[1]陆彬.药物新剂型与新技术[M].北京：人民卫生出版社，2005：436.
[2]SAPNA N M, PRADEEP R V. Controlled porosity osmotic pump?based controlled release systems of pseudoephedrine I: Cellulose acetate as a semipermeable membrane[J]. Journal of Controlled Release，2003,89:5-18.
[3]国度药典委员会.中华人民共和国药典：2005版二部[S].北京：化学工业出版社，2005：附录73-74
