【论文关键词】卵巢癌 分子靶向治疗 化疗耐药 临床试验
【论文摘要】化疗是目前卵巢恶性肿瘤的重要手段，但卵巢癌细胞对顺铂等化疗药物产生耐药，对卵巢癌MDR以及靶向治疗的研究日趋激烈，大量的临床试验已经开展，通过单剂靶向药物、靶向联合化疗、靶向联合靶向等各个方面寻求更多的卵巢癌治疗手段，辅助诊断及预后因子方面也有新的，发现寻求更多卵巢癌治疗的靶标及相应的靶向治疗药物对卵巢癌患者尤其重要。。
近年来，卵巢癌诊疗出现了很多新进展。卵巢癌在女性生殖器官恶性肿瘤中的发病率占第三位，但病死率却居第1位[1]。因卵巢癌临床早期无症状，行剖腹探查术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30％，大多数已扩散到子宫双侧附件，大网膜及盆腔各器官。铂类和紫杉醇联合是目前治疗顽固性卵巢癌的首选方案，但大部分患者对铂类药物存在耐药性[2]。为提高治疗效果，应从分子水平上了解卵巢癌对化疗耐药机制并寻找更有效的药物作用于卵巢癌耐药靶点。本文就近年来相关研究做一概括。
一．卵巢癌化学治疗
卵巢癌的化学治疗从上世纪60年代的烷化剂到70～80年代的铂类，再到90年代的紫杉醇，不断进展。Vieira等针对铂类敏感（经铂类初治后≥12个月复发）卵巢癌患者，评估了常用二线化疗方案的疗效，认为铂类药物仍是敏感卵巢癌复发后的主要治疗药物，但经治疗患者复发后5年生存率很低。目前，多项国际多中心临床研究（如：GOG182-ICON5等）表明：紫杉醇联合卡铂仍然是晚期卵巢癌治疗的金标准,TC方案中加入其他化疗药物并不能改善晚期卵巢癌患者的疗效[3]。新辅助化疗对晚期卵巢癌的治疗价值一直存在争议。
尽管近年来化学治疗进展较快，但卵巢癌确诊时就已为晚期，化疗耐药亦是导致卵巢癌综合治疗失败，病死率居高不下的重要原因。肺耐药蛋白（LRP）是化疗耐药谱主要为铂类的多药耐药蛋白,可能通过以下两种机制引起多药耐药[4] :(1)使以胞核为靶点的药物不能通过核孔进入胞核,即使进入也可在其发生药效前被泵出胞核,降低药物的核质分布比率,从而降低药物的绝对浓度。(2)使胞质中的药物进入胞囊,并通过胞吐作用排出细胞外,导致细胞内药物聚集缺陷,降低药物的有效浓度。而且化学治疗在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞也造成损害，常常引起骨髓抑制、恶心呕吐，食欲减退、脱发、腹痛腹泻等的不良反应，而靶向给药是将药物选择性分布于病变部位以降低其对正常组织的毒副作用,并使病变组织的药物浓度增大,从而提高药物生物利用度[5]。
二、靶向治疗
分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。目前靶向治疗研究在肺癌、肠癌等恶性肿瘤的治疗中均取得了较好的效果，如FDA已批准吉非替尼作为NSCLC的新型靶向治疗药物，贝伐单抗+5-Fu一线治疗转移性结肠癌。靶向药物能否用于卵巢癌，提高卵巢癌患者的生存率，改善预后，已成为临床研究的热点及难点。
EGFR在30%~70%的卵巢癌中存在过表达，有研究表明：EGFR和LRP的表达可以被用来估计卵巢癌的化疗耐药性和预后[6]。表皮生长因子受体（EGFR）是酪氨酸激酶家族成员，为原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表达产物，定位细胞膜，可介导DNA合成及细胞增殖，导致肿瘤细胞增殖和血管生成，使细胞周期G1→S期失控。以EGFR为靶点的gefitinib(ZD1839)，erlotinib，cetuximab(C225)，VEGF-trap，bevacizumab(avastin)等药物的临床试验中，贝伐单抗为重组的抗VEGF单克隆抗体,具有抗血管生成的作用。在一项Ⅱ期临床试验中患者接受单药贝伐单抗剂量为15 mg/kg,每3周1次, Cannistra SA等认为贝伐单抗在卵巢上皮癌（EOC） 或恶性腹水（PSC）的应用中单剂治疗有效，但是胃肠道穿孔的发生率比预期要高[7]。另外有一项研究指出：在以顺铂为基础完全应答的化疗后，对于卵巢癌的维持治疗，贝伐单抗不管是单剂还是联合顺铂，都具有显著抗肿瘤活性，而且可以延长患者生存期[8]。
南加州大学一项研究显示突变的BRCA1基因能够通过干扰卵巢细胞间传递的生化信号间接导致卵巢癌，研究人员推测最有可能的情况是粒层细胞正常情况下能释放出一种抑制上皮细胞“疯长”的化学信号。当这些化学信号随着BRCA1基因的突变而消失或变化时，上皮细胞就无法获得这种信息并继续生长和分裂，从而最终导致卵巢癌的发生[9]。Kauff的一项研究显示BRCA1与BRCA2基因突变与犹太人裔卵巢癌患者的长期存活率较佳有关，是上皮卵巢癌症一个最重要的预后因子[10]。AZD2281是一种口服有效的新型PARP抑制剂,可诱导肿瘤(包括BRCA缺陷肿瘤)在受损细胞进行同源重组修复过程中发生特殊的致死性合成。在2008年ASCO年会上报告了该药人体Ⅰ期临床试验的最新结果，Fong等认为,AZD2281对BRCA缺陷卵巢癌患者有明确的疗效,且耐受性良好。今后,他们还将针对BRCA缺陷卵巢癌患者,在0~12个月无铂治疗间歇内,进行AZD2281的临床Ⅱ期随机试验。
p-gp是多药耐药基因MDR 的表达产物,是能量依赖性药泵,能将多种结构和作用机制不同的药物泵出细胞外
