3　研究展望
　　
　　表观遗传学和药物成瘾都不是新兴的研究领域，但是从表观遗传学角度研究成瘾问题，是近几年兴起的一个研究热点。从表观遗传变异解释药物成瘾的神经可塑性变化和精神依赖，为成瘾药物奖赏性的后天获得和成瘾相关记忆长时存在都提供了很有力的解释机制。目前对于成瘾进程中的一些关键因子的组蛋白乙酰化有了初步的研究，研究的结果使我们看到了更多表观遗传机制在药物成瘾研究领域的前景。
　　
　　3.1　成瘾记忆再巩固过程的表观遗传机制研究
　　近几年来，记忆再巩固是学习记忆领域里的一个研究热点，结果表明记忆再巩固与记忆巩固存在部分共同的神经机制，但它不是巩固过程的延续，而是记忆过程中的一个独立现象，存在特有的神经机制。再巩固理论为成瘾记忆的长期性提供了一种新的解释机制，在特定环境使用成瘾药物会激活已经形成的成瘾记忆，被激活的记忆后会变得不稳定，在成瘾药物作用下能够促进记忆的再巩固过程，使原有的记忆痕迹更加牢固，多次结合后便产生病理性记忆，这种异常的再巩固机制可能导致成瘾记忆长期存在。
　　记忆再巩固过程需要合成新的蛋白质来维持原来的记忆的稳定，记忆提取激活后在外周或记忆相关脑区(如，海马、基底外侧杏仁核、伏隔核)注射蛋白合成抑制剂能阻断原来形成的成瘾记忆。ERK是参与成瘾记忆再巩固过程的重要分子，药物相关的环境线索在唤醒成瘾记忆时能够激活ERK的表达，记忆唤醒后抑制ERK通路可阻断记忆的再巩固过程，从而消除或减弱原来的成瘾记忆，抑制ERK通路下游的锌指蛋白(Zif268)的表达同样能干扰记忆的再巩固。说明ERK通路是成瘾记忆再巩固的关键环节，这种反复的再巩固过程和其积累效应会导致一段时间内相关记忆不容易消退致使成瘾记忆长期存在。记忆再巩固的表观遗传机制研究可能是该领域研究的一个新的趋势。
　　
　　3.2　成瘾过程中促进记忆的基因与抑制记忆基因的表观遗传学改变
　　许多基因参与记忆形成、巩固、保持与提取过程，一类是记忆促进基因(memory promoting genes)，另一类是记忆抑制基因(memory suppressing genes)。目前大多数研究关注记忆促进基因在记忆形成过程中的作用，发现了一些在短时记忆转化为长时记忆过程中起关键作用的基因。相对于记忆促进基因研究取得的重要进展，目前对记忆抑制基因情况知之甚少，蛋白磷酸酯酶1(proteinphosl)hatase1，PP1)与cAMP反应元件结合蛋白2(CREB2)是目前已知的两个抑制长时记忆形成的分子，二者都是多巴胺受体激活后诱发的cAMP/PKA/CREB通路的重要环节，抑制PP1与CREB2基因的表达则促进短时记忆向长时记忆的转换。提示这种甲基化的发生与记忆形成过程中匹配的环境线索相联系，即在条件化的过程起重要作用。因此，综合研究成瘾药物作用先记忆促进与记忆抑制基因的表观学变化便于更清晰的阐明成瘾记忆长期存在的分子机制。
　　
　　3.3　存在的问题
　　许多表观遗传调控子的特异性拮抗剂的缺乏阻碍了精神障碍相关的染色质重塑的研究。所有的可用的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的拮抗剂都是非特异性的，能够阻止所有一型和二型的HDACs。更别说一些特定的HDACs(比如三型HDACs:termedsirtuins酵素和二型HDACs:HDAC6)除了组蛋白还能使其他蛋白质脱去乙酰基，这就使对这些抑制剂的生物学作用的解释更加复杂化了。特定HDACs或其他染色质重塑的特异性抑制剂才能使我们区分出精神病理现象中表观遗传调控机制所起的特定的作用。
　　同样因为特异性拮抗剂的缺乏，使另一种可以造成染色体构型变化的表观遗传学机制——DNA甲基化在药物成瘾领域难以有效开展。DNA的甲基化是在DNA甲基化转移酶(DNMTs)的作用下使CpG二核苷酸5'端的胞嘧啶转变为5'甲基胞嘧啶。作为最早发现的基因表观修饰方式之一，DNA甲基化的作用在基因表达调控中的作用得到广泛的研究。转基因的分子生物学研究中，甚至有证据表明基因的甲基化才是表观遗传学记忆形成的本质，只有基因的甲基化能保证转基因的永久沉默和不再激活。可是目前可以用于行为药理研究中，只有DNMTs的抑制剂5-氮杂胞苷，没有有效的反向作用的药物，极大地限制了研究工作的开展。
　　另外，培育出缺乏特定染色质基因的动物模型和模式动物全基因组甲基化芯片对于这方面研究也非常重要。