肾综合征出血热研究现状与进展
作者：佚名； 更新时间：2014-12-13
关键词： 肾综合征出血热
肾综合征出血热（Hemorrhagic fever with Renal Syndrome ,HFRS）是以鼠类为主要传染源，由多种肾综合征出血热病毒(HFRS-V)以多种传播途径传播而引起的以发热、出血及肾损害为特征的一类自然疫源性疾病，近年来有关该病的研究较多，现将研究的现状与进展综述如下。
1 病源学方面[1，2]
HFRS病原体为布尼亚病毒科汉滩病毒属。近年来的主要成就为新病毒的不断发现和命名的统一。自1976年韩国李镐汪首次分离出一株朝鲜出血热病毒，国际上称汉滩病毒，是布尼亚病毒科中的一种新属，至目前为止，经血清学研究证实本属病毒区分为9个抗原明显不同的血清型，血清I型病毒[Hantaan virus即汉滩病毒(HTNV)]，不称野鼠病毒或姬鼠型病毒；Ⅱ型病毒（Seoul virus）即汉城病毒（SEOV），不称家鼠型病毒；Ⅲ型病毒（Puumala virus）即普马拉病毒(PUUV)，不称鼠型病毒；Ⅳ型病毒（Prospect Hill Virus）即希望山病毒(PHV)，不称为田鼠病毒。上述四型病毒是经WHO汉滩病毒参考中心认定的。其余五型包括南斯拉夫的贝尔格莱德-多布拉伐病毒（Belgrade dobrava Virus）；泰国病毒（Thai Virus）；印度的索托帕拉雅病毒(Thottupalaym virus)；美国自鹿鼠中分离获得引起汉滩病毒肺综合征高病死率的莫尔托卡尼翁病毒，以及自美国小家鼠中分离的Leaky病毒。这五种病毒尚未被认可，我国主要流行的为Ⅰ型和Ⅱ型病毒。我省为以Ⅰ型病毒的为主的混合性感染，目前认为Ⅰ型病毒感染者重于Ⅱ型病毒感染者，这可能与病毒的毒力有关，分子流行病学研究认为：汉滩病毒的变异速率较慢，但有时可有很微小的变化（几个甚至1个氨基酸的变化），这都有可能引起病毒毒力即致病性的巨大变化。
2 流行病学方面[2-5]
2.1 疫区与疫源地 HFRS疫区分布相当广泛，但有其独特的地理分布特征，特别是姬鼠型疫区，有沿水系分布的特点。以往认为多在海拔400米以下的地势低洼潮湿杂草灌木丛生的地方，但自1992年以来，研究和事实都证明了在海拔1600米以上，甚至2500米左右的高原地区或高山林地中存在有HFRS的微小疫源地，一定情况下，信捷职称论文写作发表网，可引起的暴发流行。这为许多旅游胜地做好HFRS的防治工作提供了依据。另外，疫区尚具有相对稳定性和局限性的特点。1995年国内对疫区、疫源地的统一命名如下：①姬鼠型疫区不用野鼠型疫区，该疫区内黑线姬鼠分布的地区称为姬鼠型出血热疫源地；②家鼠型疫区，③混合型疫区。我国大部分地区的疫区类型为混合型疫区。安徽省是以姬鼠型疫区为主的混合型疫区。
2.2 传染源与动物宿主 HFRS是具备多传染源与多宿主性，在世界范围内发现动物宿主近百种，国内研究发现有53种动物可携带HFRS-V，但已被证实起传染源作用的仅有数种，如黑线姬鼠，褐家鼠等。在局部地区家猫、家犬、草兔及家禽在HFRS的传播方面起一定作用。关于鸟类能否作为传染源，正在进一步研究证实。早期患者血液及尿液中含有HFRS-V，理论推测也应是重要传染源，但实际上从流行病学角度观察其作为传染源的意义并不大。
2.3 传播途径 HFRS是多传播途径的，目前研究认为以气溶胶通过呼吸道传播为主要途径，其它尚有经消化道，经破损皮肤，经虫媒和垂直传播等。另外有人认为其传播途径可能为携带HFRS-V的螨被吸入肺组织内裂解释放出HFRS-V而引起感染。明确某地区HFRS流行的主要传播途径，以便采用针对性的预防措施。
2.4 易感人群 有群普遍易感，感染后可获得持久的免疫力。
2.5 流行特征
2.5.1 人群分布：大量资料分析结果：HFRS发病以20-50岁的青壮年农民为主，男女比例为2.5~3.1:1。
2.5.2季节分布：姬鼠型疫区有单峰型与双峰型之分，二者流行高峰时间均为秋末冬初。有人将单峰型疫区的当年9月-翌年8月确定为一个流行年度而分为四期，即9-10月为流行前期，11月-翌年2月为流行高峰期；3-6月为流行后期，7-8月为流行间歇期。家鼠型疫区的流行高峰在3-6月份，混合型疫区流行高峰不明显。
2.5.3地区分布：据有关会议提供的资料和最近有关报道，该病分布于亚、欧、非、美、澳五大洲的34个国家和地区，而以亚欧大陆为主。其中流行性出血热（EHF，HFRS的一种）主要流行于亚洲地区，而发病最多，疫情最重的是中国，次为俄罗斯、朝鲜、韩国和日本。欧洲的病例多为轻型，每年仅报道数百例，主要为发生于期堪的纳维亚半岛的流行性肾病和发生于东欧国家的流行性肾炎。1993年5-6月间美国西南部新墨西哥洲，亚利桑纳洲及科罗拉多发生一种与汉滩病毒有关的高病死率疾病的流行，临床上以成人呼吸窘迫综合征为主要表现，诊为汉滩病毒肺综合征（HPS）或肺综合征出血热。80年代以来，通过对无数病例报道的国家和地区进行血清学调查，结果发现有67个国家和地区有汉滩病毒存在或感染的证据，说明HFRS是一种世界上广泛分布的疾病。十九世纪30年代EHF在我国东北北部地区发生局部的地方性流行，经过短短几十年已蔓延到我国除青海、新疆二省区外的31个省、市、自治区的特别行政区。中国报道的病例占全球的90%以上，其中陕西、山东、湖北、湖南、浙江、安徽、江苏和江西为重点发病省份。
2.5.4 流行周期：全国EHF大约10年为一个流行周期。安徽省与全国基本一致，预计本世纪末下世纪初我省将有一个流行高峰。
2.5.5 自然因素和社会因素对HFRS发病对影响：兴修水利、洪涝灾害，抗洪救灾及耕作方式和种植结构的改变等自然、社会因素也都会引起HFRS的发生与流行。特别是洪涝灾害，人群集中于堤坝和高台区，卫生条件差，大量野鼠迁移到地势较高的人群居住区。上述社会因素和自然因素的共同作用下局部地区可发生HFRS暴发流行。1991年6月沿淮洪涝灾区出现HFRS流行高峰即为事实。另外水利工地，实验室也为多次发生HFRS流行，因此加强这些特殊环境的HFRS防治工作意义重大。
3 发病机制及病理方面[6-10]
3.1 更多的实验研究证实，HFRS病毒有泛嗜性感染的特点，上皮细胞或血管内皮细胞对HFRSV极其易感，病毒侵入机体后主要定位于细胞浆内，体外实验研究发现在体外无免疫因素参与下可造成组织细胞形态和功能的改变，进一步证实了“病毒直接作用”的正确性。临床动态观察提示HFRS的临床发病学特征为“原发性损伤，一次性打击，自限性愈合”。为了进一步研究HFRSV直接损害在发病中的机制，对HFRSV结构蛋白的致病作用进行了深入的研究，结果提示在HFRS发病早期，HFRSV膜蛋白（MP）和核蛋白（NP）抗原均已出现，且其强度与病情及肾损害关系密切。通过对单核细胞的病毒结构蛋白与病情之间的动态观察，发现MP感染强度与尿素氮呈正相关，MP和NP抗原持续性高强度感染者预后较差，反之预后较好，且认为MP细胞事融合与脱落而直接致病。另外研究还发现MP与NP在发病初期阳性率最高，表达较强，早期应用抗病毒药物干扰素治疗后可使MP的滴度迅速下降，这些为临床治疗提供了理论依据。
3.2 HFRS病毒侵入机体后，可引起机体一系列免疫应答，从而导致免疫病理损伤，其中Ⅰ型、Ⅳ型变态反应已被证实，Ⅱ型、Ⅳ型变态反应在本病发病机制中的地位有待于进一步研究。因机体消除病毒感染主要靠免疫机制，尤其是细胞免疫，有学者应用3H-TdR同位素释放法研究发现：早期应用免疫抑制剂可损伤机体的免疫功能，不利于病毒的清除，从而否定了应用环磷酰胺和阿糖胞苷治疗HFRS的某些观点，糖皮质激素也应慎用。
3.3神经内分泌激素及细胞体液因子辅助发病机制学说，近年诸多研究发现：许多神经内分泌激素和细胞体液因子在疾病的发生，发展过程中起一定的作用，其中已被证实含量增加引起病情加重、病程延长的有血浆内皮素、肾素
肾综合征出血热（Hemorrhagic fever with Renal Syndrome ,HFRS）是以鼠类为主要传染源，由多种肾综合征出血热病毒(HFRS-V)以多种传播途径传播而引起的以发热、出血及肾损害为特征的一类自然疫源性疾病，近年来有关该病的研究较多，现将研究的现状与进展综述如下。
1 病源学方面[1，2]
HFRS病原体为布尼亚病毒科汉滩病毒属。近年来的主要成就为新病毒的不断发现和命名的统一。自1976年韩国李镐汪首次分离出一株朝鲜出血热病毒，国际上称汉滩病毒，是布尼亚病毒科中的一种新属，至目前为止，经血清学研究证实本属病毒区分为9个抗原明显不同的血清型，血清I型病毒[Hantaan virus即汉滩病毒(HTNV)]，不称野鼠病毒或姬鼠型病毒；Ⅱ型病毒（Seoul virus）即汉城病毒（SEOV），不称家鼠型病毒；Ⅲ型病毒（Puumala virus）即普马拉病毒(PUUV)，不称鼠型病毒；Ⅳ型病毒（Prospect Hill Virus）即希望山病毒(PHV)，不称为田鼠病毒。上述四型病毒是经WHO汉滩病毒参考中心认定的。其余五型包括南斯拉夫的贝尔格莱德-多布拉伐病毒（Belgrade dobrava Virus）；泰国病毒（Thai Virus）；印度的索托帕拉雅病毒(Thottupalaym virus)；美国自鹿鼠中分离获得引起汉滩病毒肺综合征高病死率的莫尔托卡尼翁病毒，以及自美国小家鼠中分离的Leaky病毒。这五种病毒尚未被认可，我国主要流行的为Ⅰ型和Ⅱ型病毒。我省为以Ⅰ型病毒的为主的混合性感染，目前认为Ⅰ型病毒感染者重于Ⅱ型病毒感染者，这可能与病毒的毒力有关，分子流行病学研究认为：汉滩病毒的变异速率较慢，但有时可有很微小的变化（几个甚至1个氨基酸的变化），这都有可能引起病毒毒力即致病性的巨大变化。
2 流行病学方面[2-5]
2.1 疫区与疫源地 HFRS疫区分布相当广泛，但有其独特的地理分布特征，特别是姬鼠型疫区，有沿水系分布的特点。以往认为多在海拔400米以下的地势低洼潮湿杂草灌木丛生的地方，但自1992年以来，研究和事实都证明了在海拔1600米以上，甚至2500米左右的高原地区或高山林地中存在有HFRS的微小疫源地，一定情况下，信捷职称论文写作发表网，可引起的暴发流行。这为许多旅游胜地做好HFRS的防治工作提供了依据。另外，疫区尚具有相对稳定性和局限性的特点。1995年国内对疫区、疫源地的统一命名如下：①姬鼠型疫区不用野鼠型疫区，该疫区内黑线姬鼠分布的地区称为姬鼠型出血热疫源地；②家鼠型疫区，③混合型疫区。我国大部分地区的疫区类型为混合型疫区。安徽省是以姬鼠型疫区为主的混合型疫区。
2.2 传染源与动物宿主 HFRS是具备多传染源与多宿主性，在世界范围内发现动物宿主近百种，国内研究发现有53种动物可携带HFRS-V，但已被证实起传染源作用的仅有数种，如黑线姬鼠，褐家鼠等。在局部地区家猫、家犬、草兔及家禽在HFRS的传播方面起一定作用。关于鸟类能否作为传染源，正在进一步研究证实。早期患者血液及尿液中含有HFRS-V，理论推测也应是重要传染源，但实际上从流行病学角度观察其作为传染源的意义并不大。
2.3 传播途径 HFRS是多传播途径的，目前研究认为以气溶胶通过呼吸道传播为主要途径，其它尚有经消化道，经破损皮肤，经虫媒和垂直传播等。另外有人认为其传播途径可能为携带HFRS-V的螨被吸入肺组织内裂解释放出HFRS-V而引起感染。明确某地区HFRS流行的主要传播途径，以便采用针对性的预防措施。
2.4 易感人群 有群普遍易感，感染后可获得持久的免疫力。
2.5 流行特征
2.5.1 人群分布：大量资料分析结果：HFRS发病以20-50岁的青壮年农民为主，男女比例为2.5~3.1:1。
2.5.2季节分布：姬鼠型疫区有单峰型与双峰型之分，二者流行高峰时间均为秋末冬初。有人将单峰型疫区的当年9月-翌年8月确定为一个流行年度而分为四期，即9-10月为流行前期，11月-翌年2月为流行高峰期；3-6月为流行后期，7-8月为流行间歇期。家鼠型疫区的流行高峰在3-6月份，混合型疫区流行高峰不明显。
2.5.3地区分布：据有关会议提供的资料和最近有关报道，该病分布于亚、欧、非、美、澳五大洲的34个国家和地区，而以亚欧大陆为主。其中流行性出血热（EHF，HFRS的一种）主要流行于亚洲地区，而发病最多，疫情最重的是中国，次为俄罗斯、朝鲜、韩国和日本。欧洲的病例多为轻型，每年仅报道数百例，主要为发生于期堪的纳维亚半岛的流行性肾病和发生于东欧国家的流行性肾炎。1993年5-6月间美国西南部新墨西哥洲，亚利桑纳洲及科罗拉多发生一种与汉滩病毒有关的高病死率疾病的流行，临床上以成人呼吸窘迫综合征为主要表现，诊为汉滩病毒肺综合征（HPS）或肺综合征出血热。80年代以来，通过对无数病例报道的国家和地区进行血清学调查，结果发现有67个国家和地区有汉滩病毒存在或感染的证据，说明HFRS是一种世界上广泛分布的疾病。十九世纪30年代EHF在我国东北北部地区发生局部的地方性流行，经过短短几十年已蔓延到我国除青海、新疆二省区外的31个省、市、自治区的特别行政区。中国报道的病例占全球的90%以上，其中陕西、山东、湖北、湖南、浙江、安徽、江苏和江西为重点发病省份。
2.5.4 流行周期：全国EHF大约10年为一个流行周期。安徽省与全国基本一致，预计本世纪末下世纪初我省将有一个流行高峰。
2.5.5 自然因素和社会因素对HFRS发病对影响：兴修水利、洪涝灾害，抗洪救灾及耕作方式和种植结构的改变等自然、社会因素也都会引起HFRS的发生与流行。特别是洪涝灾害，人群集中于堤坝和高台区，卫生条件差，大量野鼠迁移到地势较高的人群居住区。上述社会因素和自然因素的共同作用下局部地区可发生HFRS暴发流行。1991年6月沿淮洪涝灾区出现HFRS流行高峰即为事实。另外水利工地，实验室也为多次发生HFRS流行，因此加强这些特殊环境的HFRS防治工作意义重大。
3 发病机制及病理方面[6-10]
3.1 更多的实验研究证实，HFRS病毒有泛嗜性感染的特点，上皮细胞或血管内皮细胞对HFRSV极其易感，病毒侵入机体后主要定位于细胞浆内，体外实验研究发现在体外无免疫因素参与下可造成组织细胞形态和功能的改变，进一步证实了“病毒直接作用”的正确性。临床动态观察提示HFRS的临床发病学特征为“原发性损伤，一次性打击，自限性愈合”。为了进一步研究HFRSV直接损害在发病中的机制，对HFRSV结构蛋白的致病作用进行了深入的研究，结果提示在HFRS发病早期，HFRSV膜蛋白（MP）和核蛋白（NP）抗原均已出现，且其强度与病情及肾损害关系密切。通过对单核细胞的病毒结构蛋白与病情之间的动态观察，发现MP感染强度与尿素氮呈正相关，MP和NP抗原持续性高强度感染者预后较差，反之预后较好，且认为MP细胞事融合与脱落而直接致病。另外研究还发现MP与NP在发病初期阳性率最高，表达较强，早期应用抗病毒药物干扰素治疗后可使MP的滴度迅速下降，这些为临床治疗提供了理论依据。
3.2 HFRS病毒侵入机体后，可引起机体一系列免疫应答，从而导致免疫病理损伤，其中Ⅰ型、Ⅳ型变态反应已被证实，Ⅱ型、Ⅳ型变态反应在本病发病机制中的地位有待于进一步研究。因机体消除病毒感染主要靠免疫机制，尤其是细胞免疫，有学者应用3H-TdR同位素释放法研究发现：早期应用免疫抑制剂可损伤机体的免疫功能，不利于病毒的清除，从而否定了应用环磷酰胺和阿糖胞苷治疗HFRS的某些观点，糖皮质激素也应慎用。
3.3神经内分泌激素及细胞体液因子辅助发病机制学说，近年诸多研究发现：许多神经内分泌激素和细胞体液因子在疾病的发生，发展过程中起一定的作用，其中已被证实含量增加引起病情加重、病程延长的有血浆内皮素、肾素
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