2 分枝杆菌外排泵相关基因调控
机制外排泵基因通常是一个操纵子的一部分，其表达受一个调节基因控制，过度表达可能有害是因为其表达后直接地、自然地破坏了膜融合或是不必要地输出了必需代谢产物。对于分枝杆菌外排泵的有关调控机制，目前仅在耻垢分枝杆菌LfrA和结核分枝杆菌P55有初步研究。
2?1 LfrA/LfrR操纵子 Li Xian〔4〕发现，编码LfrA外排泵的基因lfrA的表达受抑制基因lfrR调控。lfrA基因上游区域的序列分析显示存在一个编码推测为含195个氨基酸的多肽的ORF，LfrR。lfrR和lfrA被认为组成一个操纵子。最近Buroni〔25〕也证实，LfrR是调控耻垢分枝杆菌外排泵LfrA表达的抑制子。lfrR基因编码可能的四环素外排泵TetR家族转录抑制子〔4〕，lfrR基因缺失显示lfrA表达增强，增加了突变菌株对环丙沙星、氟哌酸、溴乙锭和吖啶黄的耐药性。LfrA的这种表达增强对高耐药株的形成具有重要作用，推测可能是lfrA高表达增加了高水平耐药突变的频率〔7,8〕，因其容许在低耐药浓度中存活而选择继发的高耐药突变，比同步选择双突变的频率高，而其他无关的突变更加频繁，这可能是细菌如何进行性成为高耐药、多耐药的机制提供一种模式。
2?2 P27/P55操纵子 牛分枝杆菌基因组中，P55基因位于编码免疫原性脂蛋白P27基因下游区〔13〕。Bigi F〔26〕等在研究P55外排泵蛋白时，采用Northern blotting和RT?PCR证实P27和P55组成一个转录单位，P27/P55操纵子。近期研究发现〔27〕，编码P27/P55操纵子的基因lprG?Rv1410的敲除可导致结核分枝杆菌减毒作用的发生。Silva〔13〕等检测了质粒pPAZ24（有一个链霉素耐药Ω盒子序列插入P27基因序列，从而阻碍了操纵子启动子作用下P55的转录）。结果显示，P55在盒子和P55起始密码子之间约390个核苷酸处有一个启动子。某些细菌有药物传感器蛋白，可诱导与之相连的外排泵蛋白基因的表达。在这些情况中，编码药物传感器蛋白的基因和外排泵蛋白基因彼此相邻。因为脂蛋白被认为参与信息转导，他们推测P27也是特殊信号传感器的一种，直接或间接激活P55的表达。当然这还需要进一步研究。
3 结 语综上所述，外排泵赋予一种或几种药物耐受性的研究已经在分枝杆菌中得以证实。但是，这些研究多限于野生株及其实验突变株，有关泵的底物与耐药表型的关系还未完全明确。已发现的分枝杆菌外排泵对耐多药表型的作用及其表达调控等一系列问题需进一步阐明。从目前的研究来看，如果编码这些外排泵蛋白的基因或相关调控基因发生突变，可能导致外排泵高表达，从而导致耐药性的增加。因此，加强分枝杆菌外排泵的基础研究，尤其是对结核分枝杆菌全基因组中假想的药物外排蛋白功能进行鉴定，必将为阐明结核分枝杆菌耐多药性发生机制和新型药物的开发产生影响。由此也将对改进药物设计、避免药物成为外排泵的底物、增加药物的持续内流、找到更有效的外排泵特异抑制剂均有重要意义，为临床更好地选择抗生素和有效地进行疾病治疗提供理论基础。
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