【关键词】  血管成形术,经腔,经皮冠状动脉；生物可降解支架；血管再狭窄

　　【摘要】 经皮冠状动脉介入治疗是不稳定型心绞痛和急性心肌梗死的主要治疗手段，金属支架置入术的近期疗效显著，但术后存在再狭窄率高、血栓源性强及支架永久存留于体内等缺陷，远期效果不理想. 人们试图研制新型生物可降解性冠状动脉支架，希望这种支架既可暂时支撑管壁，保持血管通畅，又能抑制早期血栓形成及晚期新生内膜增生，还可作为药物局部投放的载体，达到有效防止支架置入后血管急性闭塞和降低再狭窄发生率. 生物可降解性血管支架现可分为生物可降解膜被覆金属支架、药物涂层支架、完全生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架4种类型，研制应用已不断取得进展，但仍面临不少问题. 随着科学技术的进步，各学科协作的加强，载药生物可降解性冠状动脉支架有望最终取得成功.

    【关键词】 血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；生物可降解支架；血管再狭窄

     经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）已成为治疗不稳定型心绞痛和心肌梗死的主要手段，近期疗效显著，但术后高达10%~20%的再狭窄发生率却严重降低了PCI远期疗效. 血管弹性回缩、内膜损伤、血栓形成、血管内膜及平滑肌增生是导致再狭窄的主要原因［1-4］. 高压扩张金属支架易造成血管内膜损伤，诱发血管内膜增生导致再狭窄. 金属支架还存在血栓形成、出凝血并发症、屈曲性不匹配、金属物永久存留于体内增加支架内再狭窄发生率等缺陷. 为降低支架内再狭窄发生率，克服金属支架上述缺陷, 研制新型支架势在必行. 自1988 年Stack等［5］研制早期的生物可降解性支架（biodegradable stent, BDS）以来，国内外学者做了大量研究，目前载药生物可降解性冠状动脉支架已取得明显进展.

    1BDS应具备的优点

    理想的生物可降解性冠状动脉支架应具备以下优点： ① 金属支架相当的机械力学性能；② 生物可降解性，在完成对血管壁一定时间的机械支撑作用后可自行降解，降解产物对组织无毒副作用；③ 良好的顺应性，易于通过病变血管；④ 良好的组织相容性及血栓源性；⑤ 比金属支架更易携带药物，局部缓慢投放；⑥ 良好的示踪性.

    2BDS的制作材料

    用于制作BDS 的材料有聚乳酸(polylacticacid, PLA)、聚左旋乳酸(polyLlactic acid, PLLA)、聚羟基乙酸/聚乳酸共聚物(polyglycolic acid/polylactic acid, PGLA)、聚已酸丙酯(polycaprolactone, PCL)、聚羟基丁酸戊酯(polyhydroxylbutyrate valerate, PHBV)、聚乙酰谷氨酸（polyacetylglutamicacid, PAGA）、聚正酯(polyorthoesters, POE)和聚氧化乙烯/聚丁烯共聚物(polyethylene oxide/polybutylene terephthalate, PEO/PBTP)等. 材料及工程学研究表明，通过选用不同的生物可降解材料与配比，应用不同的技术工艺可制成多种类型、规格的BDS. 生物可降解物质在生物体内吸收不明显，通过水解反应逐渐降解，产物为CO2和H2O,一般开始降解时间为6～8 wk. 研究表明，血管闭塞和再狭窄主要发生在最初的3～6 mo中，支架的暂时存留特性有利于防止血管急性闭塞和再狭窄的发生［6］. 不同的生物可降解物降解速率不同，可降解共聚物也因所含物质的量不同而有不同的降解速率. 生物可降解物质仅引起轻微的异物反应，在损伤修复过程中炎症反应轻微，无热原、无溶血、无全身毒性和细胞毒性，有良好的生物相容性和可吸收性. 整个过程较少引起新生内膜增生及血栓形成，能在一定时间内保持血管通畅. 目前支架材料应用较多的为PLA, PLLA及PGLA. 在美国，PLLA和PGLA已被食品与药物管理局(FDA)批准为可应用于人体的生物工程材料.

    Venkatraman等［7］通过改进工艺, 使PLLA支架的支撑力达到0.21～0.25 MPa,而普通的不锈钢支架的支撑力为0.20～0.22 MPa. 在机械强度上，PLLA已达到金属支架水平. 随后Tan等［8］和Venkatraman等［9］又报道通过改变聚合物支架的成份、配比和制作温度可使BDS在37℃条件下通过弹性记忆方式在数分钟内自扩张到原来大小. Di Mario等［10］报道可降解镁合金支架正在进行动物及临床试验. Zartner等［11］首次将镁金属支架成功置入一早产儿的左肺动脉，初步结果均令人满意. 因此金属镁有望成为BDS的新型材料.

    3生物可降解性冠脉内支架的应用

    目前，研制开发的BDS主要分4种类型，即生物可降解膜被覆金属支架、载药生物可降解膜被覆金属支架（药物涂层支架）、生物可降解性冠状动脉支架和载药生物可降解性冠状动脉支架.

    3.1生物可降解膜被覆金属支架第一个广泛使用的金属支架是PalmazSchatz支架. 金属支架置入后有高达25%～40%的再狭窄发生率，这促使很多学者对金属支架的材料及设计进行改性，以提高支架的组织相容性和减少血栓源性，降低再狭窄发生率. 生物可降解膜被覆金属支架的表面为一薄层生物可降解聚合物，既保留了金属支架机械力学性能，又具有血栓源性小、炎性反应轻微和内膜增生少等特性. van der Giessen等［12］对几种生物可降解聚合物被覆金属支架进行了研究，将多聚物被覆金属支架置入猪冠状动脉，4 wk后发现PCL, PHBV 和 POE多聚物金属支架引起广泛的炎症反应；PGLA和PEO/PBTP多聚物被覆金属支架引的炎症反应比前三种小，但还是比较明显，而这种反应在体外实验是难以见到的. Lincoff 等［13］报道，用低分子质量(80 ku)和高分子质量(321 ku)的PLLA被覆钽丝支架植入猪冠状动脉，在低分子质量组发现有急、慢性炎症反应，高分子质量组则无明显反应. 但在新生内膜增生方面，两组均与对照组相似. Schellhammer等［14］将7个PLA被覆镍钛支架置入5只犬动静脉瘘模型中，术后观察9 mo，组织学检查发现PLA组织相容性较好. 上述研究表明，单纯生物可降解膜被覆金属支架虽然组织相容性较好，但在防治PCI术后再狭窄上试验结果并不理想.

    3.2药物涂层支架从理论上讲抑制血小板黏附、血栓形成、血管内膜增生的药物可防止支架内再狭窄. 近年研制出的药物涂层支架对于防治再狭窄成效显著. 这种支架由金属支架、聚合物基质和药物三部分组成. 金属支架为主体，采用3l6 L不锈钢、钴基合金、镍钛合金等材料. 基质为可降解多聚物薄膜，它是药物搭载控释的平台. 常用的基质材料有PLA, PLLA, PGLA, PAGA等. 选用的药物有雷帕霉素、紫杉醇、地塞米松、肝素、多肽等. 通过控制基质的降解速度，药物释放可以持续数周、数月，甚至超过1年. Strecker等［15］将地塞米松聚合物涂层金属支架置入犬股动脉，对侧股动脉置入普通裸金属支架作对照，对地塞米松抑制内膜增生、预防支架内再狭窄的疗效进行评价，结果显示地塞米松支架能明显抑制血管内膜增生. Alt等［16-17］对水蛭素及伊洛前列素（抗血栓药物）PLLA被覆支架预防再狭窄疗效进行了研究,结果表明该支架能有效减少再狭窄的发生率.

    目前临床应用最广泛的药物涂层支架为雷帕霉素和紫杉醇支架. 雷帕霉素是大环内酯类抗生素，能阻止有丝分裂过程中细胞从G1期向S期转化，抑制细胞增殖. Cater等［18］应用猪和兔模型，在植入支架28 d后，雷帕霉素涂层支架的新生内膜增生要比裸金属支架减少35%～50%. 雷帕霉素涂层支架运用于人类研究是由Sousa等［19］主持实施的，该研究在45例心绞痛患者中置入雷帕霉素支架, 术后随访4, l2, 24 mo未发现支架内再狭窄. 随后RAVEL, SIRIUS和SinoSIRIU多中心、前瞻性、随机和双盲试验证实，雷帕霉素涂层支架预防再狭窄有显著疗效. 紫杉醇为一种微管抑制剂，通过作用于细胞的微管，抑制G1/GO和G1/M期的细胞复制来抑制细胞和新生内膜的增生. ELUTES, TAXUSI等多中心、