作者： 王琳，赵青川，陶开山，杨雁灵，安家泽，何勇，窦科峰
【关键词】 肝移植
【Abstract】 AIM: To summarize the new clinical manifestations of acute rejection (AR) following liver transplantation and discuss the diagnosis and treatment of AR. METHODS: A total of 106 cases with liver transplantation in our center were retrospectively analyzed, with regard to the pathologic changes and clinical manifestations of AR, and the diagnosis and treatment of it. RESULTS: Among the 106 cases, 17 (16.0%) suffered with AR after liver transplantation, consisting of 1 critical AR, 6 mild AR, 7 moderate AR and 3 severe AR. However, all 17 cases which had pathologic changes were lack of typical clinical manifestations and biochemical changes. CONCLUSION: With the use of superactive immunosuppressive drugs, AR following liver transplantation is lack of typical clinical manifestations, therefore we should pay attention to the importance of the diagnosis and treatment of AR.
【Keywords】 liver transplantation; acute rejection; immune tolerance; Banff schema
【摘要】 目的：总结肝移植急性排斥反应的新表现及诊治经验. 方法：回顾我中心106例肝移植资料，对其中发生急性排斥反应病例的临床表现、病理组织学改变、诊治方案加以分析. 结果：106例肝移植中，术后发生急性排斥反应17例（16.0%）；其中临界型1例，轻度6例，中度7例，重度3例. 这些病例在具备病理组织学改变的同时缺乏典型的临床特征和肝功能生化指标的改变. 结论：由于强效免疫抑制剂的应用，肝移植术后急性排斥反应发生的临床症状和体征不典型，我们应该重视急性排斥反应的诊断并积极治疗.
【关键词】 肝移植; 急性排斥反应; 免疫耐受; Banff方案
0引言
急性排斥反应是影响肝移植预后的重要因素. 移植工作者们主要借助传统的Banff方案对其进行量化、分级. 而如今由于强效免疫抑制剂的应用，临床肝移植术后的急性排斥反应发生率明显降低. 但发生急性排斥反应的临床症状、体征缺乏典型性，使其诊断变得越发困难. 我们总结回顾了我中心106例肝移植资料并对其临床急性排斥反应进行了分析.
1对象和方法
1.1对象收集199707/200512在我中心行肝移植术的患者资料106（男90，女16）例，年龄3~74（平均43.7）岁. 其中原发性肝癌56例，肝转移癌2例，胆道癌症4例，乙肝后肝硬化33例，丙肝后肝硬化3例，胆汁性肝硬化4例，硬化性胆管炎2例，Wilsons病1例，Carolis病1例. 其中开展背驮式肝移植76例，经典肝移植21例，活体部分肝移植3例，辅助性活体肝移植1例，减体积肝移植2例，再次肝移植1例，肝肾胰联合移植1例，肝移植并胰十二指肠切除横结肠部分切除1例. 随访年限最长者已逾8 a，3 a以上4例，2～3 a 11例，1～2 a 20例，0.5～1 a 24例，6 mo以内30例.
1.2方法
1.2.1术前检查和术后治疗供体血清学HBsAg, HCV, HIV均阴性，供肝冰冻切片检查及免疫组化染色HBsAg, HBcAg均为阴性. 移植患者术后入住肝移植监护病房，常规给予抗排斥、抗感染、抗凝血、保肝、抑酸、抗乙肝病毒等治疗，信捷职称论文写作发表网，对肝癌患者另行化疗.
1.2.2肝移植常规抗排斥方案我们主张个体化用药. 早期采用激素+FK506二联方案. 我们通常在术中新肝恢复血供前，按10 mg/kg给予甲基强的松龙静脉注射，术后给予甲基强的松龙治疗，前三天按1 mg/kg给药，4～6 d减半，第7日减至0.3 mg/kg，第8日后，改口服强的松片25 mg（2次/d），每3 d后减半，减至7 mg（1次/d）后维持到术后3 mo. FK506手术前晚给予3 mg口服，术后短期内常规给予3 mg口服（2次/d）. 此外，我们有3例危重患者伴肾功能不全，术后改用IL2受体拮抗剂舒莱、赛呢哌，从而减少激素用量，避免其副作用. 所有患者3 mo后停用激素，改为长期服用FK506，酶酚酸酯(MMF).
1.2.3移植肝脏穿刺活检活检组织立即用40 g/L甲醛固定，加热法快速石蜡连续切片，常规HE染色. 全部切片由本院病理科教授进行诊断. 后根据国际统一的Banff标准进行分级，应用排斥活动指数RAI进行排斥反应程度评分［1］.
统计学处理：数据以x±s表示，组间比较采用t检验，P<0.05认为差异有统计学意义.
2结果
2.1一般情况106例患者无1例术中死亡. 术后1 mo内死亡10例（9.4%）；发生胆道并发症8例（7.5%）；肝动脉血栓形成3例（2.9%）；肝静脉狭窄2例（1.9%）；发生急性排斥反应共17例（16.0%）.
2.2急性排斥反应程度根据RAI确定的急性排斥反应分级，106例肝移植患者中发生的例数为：临界型急性排斥反应1例（RAI=3）；轻度（Ⅰ级）6例（RAI 3～5）；中度（Ⅱ级）7例（RAI 5～7）；重度（Ⅲ级）3例（RAI 7～9）.
2.3急性排斥反应表现①肝脏穿刺活检：可有汇管区、毛细胆管上皮、门静脉或肝静脉内膜下淋巴细胞浸润，RAI≥3分（图1,2）；②临床症状、体征不典型，患者有发热，胆红素升高，转氨酶升高（P<0.05,表1）. 部分患者有全身乏力，胆道出血，淤胆等表现，与感染不易鉴别；③排斥反应发生时间不规律，最短者为术后2 wk，最长者为术后19 mo；④排斥反应发生前多有潜在诱因（详见讨论部分）.
图1可查见9个汇管区，6/9汇管区可见轻中密度混合炎细胞浸润伴胆管炎及血管炎，肝细胞轻度水肿，局部肝细胞点状坏死，符合轻度急性排斥反应图2可查见17个汇管区，大量混合炎细胞浸润伴血管炎及小胆管炎，肝细胞灶性坏死，小叶中心肝细胞坏死伴中央静脉血管内膜炎，符合中重度急性排斥反应表1急性排斥反应患者肝移植前后主要生理、生化指标(略)
3讨论
3.1急性排斥反应的发生特点急性排斥反应主要是T淋巴细胞特异性免疫应答的结果. 肝脏作为免疫特惠器官，在移植术后排斥反应发生的程度较其他器官为轻. 据文献报道［2-7］，全球肝移植急性排斥反应的发生率大约在20%～60%，集中发生在术后7～21 d，而我中心发生率为16.0%.
目前随着强效免疫抑制剂的应用，肝移植急性排斥反应虽然缺乏典型的症状和体征，但多有明显的诱因：①急性排斥反应发生在其他并发症出现之后. 有3例发生急性排斥反应的患者，之前分别不同程度出现肾功能衰竭、肺部感染、腹腔继发出血等症状；②移植术后不能坚持服用免疫抑制剂或自行调整药物用量. 本组有2例患者出院后因为经济原因间断或减量服用FK506，MMF等抗排斥药物，导致机体对移植肝脏的排异；③原有疾病的复发. 我们有5例患者是在肿瘤复发、乙肝复发之后，出现急性排斥反应；④患者术后不良生活习惯，也可加快移植肝脏的损害. 本组有1例患者因为出院后酗酒而诱发急性排斥反应；另外，还有1例患者是因为ABO血型不符而发生急性排斥反应.
3.2诊断Banff方案是国际公认的肝移植术后急性排斥反应组织病理学的诊断标准. 据Banff方案确定的仅有病理形态学改变而无临床特征和肝功能生化指标异常的为“生物学排斥”，与此同时伴有临床特征和肝功能生化指标异常的为“临床排斥”. 移植术后早期发生的生物学排斥被认为可以有效诱导移植免疫耐受，可以不予以激素冲击治疗［8］. 而临床排斥则需要我们及早诊断、充分治疗.
肝移植急性排斥反应的主要临床表现有发热，不适，肝区痛，B超提示肝体积增大，胆汁量减少、色淡，总胆红素升高，肝内酶升高. 但近年来，由于强效免疫抑制剂的应用，急性排斥反应发生时的临床症状和体征缺乏典型性，与感染不易鉴别. 我中心的17例急性排斥反应患者仅有2例重度排斥者具备上述典型
