三、IGF-Ⅰ的治疗应用
IGF-Ⅰ具有广泛的生物学效应，它促进骨形成、蛋白合成、肌肉糖摄取、神经生存及髓鞘合成。在禁食时，它可逆转负氮平衡，阻止肌肉蛋白分解。因此IGF-Ⅰ被提出用于治疗GH不敏感综合症(Laron型株儒症)、糖尿病、胰岛素抵抗、骨质疏松、各种分解代谢状态、神经肌肉疾病、GH抵抗。广泛的生理作用为IGF-Ⅰ作为多种疾病状态的治疗药物提供了基础，但这也在一定程度上促成了IGF-Ⅰ副作用的发生。
1.GH不敏感综合症：由GH受体异常引起的GH不敏感综合症是引起身材矮小的一种少见原因。血清IGF-Ⅰ、IGFBP-3降低，GH增高。因GH受体异常，它对外源性GH不敏感。用IGF-Ⅰ治疗GH不敏感综合症的最初研究是由Laron等对有此综合症的5名儿童进行的〔9〕。至今，已有较多以IGF-Ⅰ有效治疗GH不敏感综合症的报道。
某些患者在使用GH的过程中，可能发生GH抗体。这时用IGF-Ⅰ治疗，身高增长速度增加，和GH不敏感综合症的治疗相似。另外，有研究表明，原发性身材矮小者，也存在GH受体及受体后异常，如果对此要进行治疗，用IGF-Ⅰ治疗可能比用GH好〔10〕。因为和GH相比，IGF-Ⅰ治疗不增加发生糖耐量异常或糖尿病的风险。
2.糖尿病和胰岛素抵抗：1型糖尿病患者：GH抵抗，IGF-Ⅰ降低，且常有一定的胰岛素抵抗。因此IGF-Ⅰ被提出和胰岛素联合应用，以治疗控制较差的青少年1型糖尿病。小剂量IGF-Ⅰ皮下注射能减少胰岛素的日需要量和血糖的波动，降低血胰岛素、C肽和GH水平〔11〕。对1型糖尿病治疗过程中出现的严重的胰岛素耐药，大剂量的IGF-Ⅰ可控制代谢紊乱，恢复胰岛素的敏感性。Anton-Lewis曾先后报道3例此类病人的治疗情况〔12〕。其中1例为16岁的女性，每小时1000U的胰岛素用量都不能控制血糖，纠正酮症。用rhIGF-Ⅰ治疗前，血糖41.8mmol/L,pH 7.29，血胰岛素1550mU/L，血酮体强阳性。用rhIGF-Ⅰ100μg/kg静脉注射(iv)，45分钟后再用rhIGF-Ⅰ100μg/kg iv，再45分钟后用rhIGF-Ⅰ500μg/kg iv。20分钟后，血糖8.8 mmol/L, pH 7.4，血酮体阴性。之后每周一次rhIGF-Ⅰ 500μg/kg iv，胰岛素的敏感性也渐恢复。该作者认为：在这种情况下rhIGF-Ⅰ要达到1μmol/L的血浆水平才有疗效。
在一项为期5天的针对2型糖尿病患者的研究中，IGF-Ⅰ 120μg/kg bid降低空腹血糖水平达30%，而C肽和胰岛素降低程度超过50%，同时显著降低空腹血清甘油三酯水平〔13〕。在停用IGF-Ⅰ 48～72小时内，血糖和胰岛素水平恢复到治疗前水平。在另一项研究中，IGF-Ⅰ降低空腹和24小时平均血糖水平、24小时平均胰岛素水平和空腹血清甘油三酯水平〔14〕。在完成此项为期6周研究的8名患者中，有7人胰岛素敏感性增加了3倍。
IGF-Ⅰ也被用来治疗严重胰岛素抵抗。在A型胰岛素抵抗病人〔15〕静脉给予IGF-Ⅰ降低血糖和胰岛素水平。在对6名胰岛素受体基因表现型异常的严重胰岛素抵抗病人，IGF-Ⅰ100μg/kg bid 4周，降低空腹和24小时平均胰岛素水平60%～80%，改善糖耐量，降低空腹甘油三酯〔16〕。
IGF-Ⅰ是如何改善胰岛素抵抗的，目前仍不清楚。但胰岛素受体基因变异及受体后缺陷者对IGF-Ⅰ治疗有反应，支持IGF-Ⅰ通过和胰岛素相似的但却迥然不同的机制。对IGF-Ⅰ治疗期间胰岛素敏感性增加，曾提出几种解释：(1)IGF-Ⅰ可反馈性地抑制GH分泌，减少它对胰岛素作用的拮抗。(2)IGF-Ⅰ可能阻止胰高糖素分泌，减少胰高糖素对胰岛素的影响。但一项在1型糖尿病者中进行的研究〔17〕：用奥曲肽抑制内源性GH，再给予外源性GH，这种情况下IGF-Ⅰ仍可减少胰岛素的需要量。它表明IGF-Ⅰ可能具有直接的作用。IGF-Ⅰ可能是2型糖尿病病人胰岛素抵抗期间一种有效的附加治疗手段。
3.其它：IGFs系统在神经组织的生长、分化、修复、再生中有重要作用。能维护神经细胞的生存；促进神经纤维的修复、再生。在动物实验中发现，糖尿病并发神经病变时，神经组织IGF-Ⅰ mRNA含量降低，且这种变化早于神经病理及其它神经生化改变，给予IGF-Ⅰ可改善糖尿病神经病变〔18〕。另外，IGF-Ⅰ在肌萎缩侧索硬化的发病和治疗中可能有一定的作用，它能延缓该病的进展〔19〕。
用IGF-Ⅰ治疗骨质疏松、肾脏病变、某些免疫异常，抑制创伤、大手术等状态下的分解代谢也正在探索中。
四、IGF-Ⅰ的副作用
1.短期使用IGF-Ⅰ的副作用：单次较大剂量静脉应用IGF-Ⅰ能引起剧烈的心血管反应，包括低血压和心脏停搏。同时给予磷酸盐能预防它们的发生，因此估计这些副作用可能和IGF-Ⅰ引起的急性低磷血症有关。考虑到这些反应的严重性，美国食品药品管理局(FDA)限制了静脉使用IGF-Ⅰ的剂量和速率，但仍允许120μg/kg bid皮下注射〔20〕。
2.多次皮下注射IGF-Ⅰ的副作用：超过10天的较大剂量IGF-Ⅰ皮下给药能引起颞下颌关节不适，颜面和手水肿，体重增加和呼吸困难。它还引起窦性心动过缓(这被认为和植物神经活性增加有关)、颅内压增加，男子乳房发育，肢端肥大等。这些反应在停药后都消失。IGF-Ⅰ是一种内皮细胞生长因子，在用IGF-Ⅰ治疗的病人可能引起微血管生长。IGF-Ⅰ治疗期间可能发生低血糖也要引起重视。仔细检测血糖及谨慎使用IGF-Ⅰ可避免低血糖的发生。是否长期使用IGF-Ⅰ会引起肢端肥大症或组织增生，如动脉壁或子宫内膜甚至肿瘤细胞增生，仍有待进一步澄清。目前倾向于认为IGF-Ⅰ治疗引起的副作用和治疗剂量有关。在糖尿病病人中进行的两项分别为期4周〔11〕、24周〔21〕的研究中，每天40～80μg/kg的剂量，并未出现以上各种不良反应，也未加重糖尿病并发症的发生。
五、展望
随着对IGF系统认识的深入，对许多相关疾病的认识将为更进一步；同时，IGF-Ⅰ也可能成为某些疾病的一种有吸引力的新的治疗手段。■
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