【摘要】 鼻咽癌(NPC)是主要流行在中国南部和东南亚一些国家的重要肿瘤。鼻咽癌经过传统的放化疗后仍有大部分复发，因此对进展期和转移性鼻咽癌的治疗显得尤为重要，在临床治疗鼻咽癌方面仍然面临巨大挑战。目前EGFR分子靶向治疗和个性化治疗也已成为研究的热点，其在鼻咽癌早期检测、诊断、综合治疗和疾病监测方面已经有了一些新的突破。本文综述了近几年来EGFR分子靶向治疗的一些新进展，为鼻咽癌的分子靶向治疗与研究提供借鉴。

      【关键词】 EGFR；鼻咽癌；分子靶向治疗；酪氨酸抑制剂；单克隆抗体；mTOR抑制剂

      【中图分类号】 R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-7165（2015）08-0196-01

        鼻咽癌(NPC)主要流行在中国南部及东南亚地区。鼻咽癌不同于其他头颈部癌症对治疗的反应，虽然放疗(RT)仍是治疗早期鼻咽癌的主要手段，在经过传统放疗或放化疗治疗的情况下，仍然超过30%的病人出现复发或远处转移[1]，尤其是在中晚期或转移性鼻咽癌的治疗方面，传统放化疗更是不尽人意。鉴于此有研究者通过阻断鼻咽癌肿瘤细胞自分泌或旁分泌的信号通路，破坏其自控性生长调节机制[2]，近年来已成为肿瘤靶向治疗的一个热点。

       1 EGFR与鼻咽癌的关系

       研究发现，表皮生长因子受体(EGFR)在鼻咽癌中的阳性表达率为8%-89%[3]，EGFR与鳞状细胞的恶变相关，EGFR的表达与肿瘤细胞的增殖、转移和对放疗的敏感性相关[4]。研究还认为，在不受控制的情况下，过表达EGFR 被认为是判断预后的一个独立危险因素[5]。EGFR在非角质化鼻咽癌中的表达超过了90%[6]。此外，在前期的鼻咽癌临床模型和鼻咽癌患者中已经检测到了EGFR 的基因扩增[7]。因此，EGFR 被认为是鼻咽癌治疗的重要靶点，越来越多的证据表明EGFR信号通路可能是鼻咽癌的重要发病机理[1]。

       2 EGFR分子靶向药物在鼻咽癌治疗中的应用

       2.1 针对EGFR的分子靶向药物分类目前针对EGFR开展的分子靶向治疗药物有三大类:第一类是进入细胞内的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，包括吉非替尼(Gefitinib,Tarceva,ZD1839)、厄洛替尼（Erlotinib）等。第二类是EGFR 单克隆抗体，包括西妥西单抗（Cetuximab）和尼妥珠单抗（Nimotuzumab）等。第三类是作用于PI3K/Akt含氧诱导因子和HIF-1α/VEGF 信号转导通路的靶蛋白mTOR 抑制剂，代表药物为雷帕霉素、依维莫司[2]。

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        2.2 EGFR-TKI分子靶向药物与鼻咽癌的治疗吉非替尼是一种靶向EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂，然而其对鼻咽癌治疗的报道意见不一，十年前已有学者报道EGFR-TKI(AG1478)[6]和PD158780[8]能抑制鼻咽癌细胞的增殖。另外在体外的研究结果显示吉非替尼对鼻咽低分化鳞癌细胞株CNE2 和SUNE1 以及鼻咽高分化鳞癌细胞株CNE1的增殖皆有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性[9]。

       厄洛替尼（Erlotinib）是另外一种口服的EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，是目前研究最广泛的分子靶向药物之一。然而厄洛替尼单独应用对鼻咽癌治疗效果也不确切，目前厄洛替尼在鼻咽癌的治疗主要是与其他当化疗药物共同起到综合抗肿瘤的作用。

       2.3 EGFR单克隆抗体分子靶向药物与鼻咽癌的治疗西妥昔单抗(Cetuximab) 是特异性靶向EGFR胞外区人鼠嵌合型单克隆抗体，体外研究已显示西妥昔单抗对多种肿瘤细胞株均具有显著抑瘤作用。骆竹梅等[11]研究报道，西妥昔单抗联合放化疗治疗中晚期鼻咽癌，可提高放疗、化疗疗效，近期完全缓解率为100%，但毒副反应较大，座疮样皮疹发生率高。

       尼妥珠单抗是另外一种EGFR单克隆抗体，目前国际研究显示，尼妥珠单抗可提高放疗或化疗对头颈癌、脑部肿瘤(如神经胶质瘤、脑桥胶质瘤)、大肠癌、胰腺癌以及非小细胞肺癌等肿瘤的疗效[10]。2.4 mTOR 抑制剂(雷帕霉素，Rapamycin)与鼻咽癌的治疗雷帕霉素是一作用于PI3K/Akt 含氧诱导因子和HIF-1α/VEGF 信号转导通路的靶蛋白mTOR抑制剂。研究发现mTOR抑制剂（依维莫司，Everolimus），也就是雷帕霉素的衍生物，早已经被批准用来治疗进展期肾细胞癌、转移性乳腺癌，当其结合自噬抑制剂治疗鼻咽癌时显示出强烈的抑制作用，被认为是未来鼻咽癌治疗的一个重要策略[12]。

       3 结语与展望

       分子靶向治疗作为肿瘤学研究的一个热点对于改善临床鼻咽癌的疗效具有重要意义。然而，目前EGFR 参与鼻咽癌的发病机理尚未完全阐明，EGFR 分子靶向治疗鼻咽癌的具体作用机制还有待进一步明确，具有更精确、多靶点抑制、副作用小和敏感性高的分子靶向药物将是未来鼻咽癌治疗和研究的方向。

       参考文献

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        [5] Chua DT, Nicholls JM, Sham JS, et al. Prognostic value of epidermalgrowth factor receptor expression in patients with advanced stagenasopharyngeal carcinoma treated with induction chemotherapy andradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2004;59:11-20.

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        [8] YISUN,David WF,Patrick Vet al.Growth inhibition of nasopharyngeal carcinomacells by EGF receptor tyrosine kinase inhibitors.AnticancerResearch,1999,19:919-924.

        [9] 王树森，管忠震，姜文奇，等. 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839对鼻咽癌细胞系的作用，癌症，2004;23(5):540-544.

        [10] Diaz Miqueli A1, Rolff J, Lemm M,et al. Radiosensitisation of U87MGbrain tumours by anti-epidermal growth factor receptor monoclonalantibodies. Br J Cancer, 2009; 100(6): 950-958.

        [11] 骆竹媚，杨玉琼，张洪，等.西妥昔单抗联合放化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床观察，临床肿瘤学杂志，2010;15(2):l57-159.

        [12] Cai Y,Xia Q,Su Q,Luo R,Sun Y,et al. MTOR inhibitor RAD001 (everolimus)induces apoptotic, not autophagic cell death, in human nasopharyngealcarcinoma cells. Int J Mol Med, 2013; 31(4): 904-912.