糖尿病护理的论文
作者:佚名; 更新时间:2018-01-25

  摘要:近年来天然药物有效成分治疗糖尿病因具有疗效好、毒副作用小并且应用前景佳的特点而备受关注。本研究将对4种常见具有治疗糖尿病作用的天然成分多糖类、黄酮类、生物碱类和皂苷类的构效关系进行归纳总结,为寻找新型药物或相关构效研究提供参考。

  关键词:多糖;黄酮;生物碱;皂苷;构效关系

  糖尿病在中医范畴内又被称为“消渴症”,是因胰岛素分泌的绝对或相对不足引起的代谢性疾病,严重影响人类健康和生存质量。长期服用传统治疗糖尿病的西药会造成肝肾损伤、胰岛素抵抗等后果,给患者带来困扰,因此近年来国内外大量的研究目光转向于寻找天然药物中含有的具有治疗糖尿病及其并发症的有效成分,其中以多糖类、黄酮类、生物碱类、皂苷类等报道最多。天然药物有效成分治疗糖尿病的作用机制广泛,主要途径为抑制小肠中各种α-葡萄糖苷酶、降血糖、降血脂、改善胰岛素抵抗、提高细胞抗氧化能力、改善糖耐量等〔1〕,本研究就这4种天然成分治疗糖尿病的构效关系的有关文献报道进行归纳综述。

  1多糖类成分

  多糖由10个以上单糖彼此之间脱水、缩合,以α或β构型的糖苷键连接而成,根据其组成可分为同多糖和杂多糖,目前研究较多的中药知母、香菇、薏苡仁、桑叶、茶叶等降血糖植物多糖的基本上都是杂多糖。

  1.1一级结构

  多糖的分支度、糖苷键类型和糖基组成成分、取代基团的差异都会对多糖的活性产生影响。

  1.1.1多糖的分支度的影响:活性多糖的分支度对多糖的活性发挥存在一定程度的影响,具有活性的(1,3)-β-D-葡聚糖支链的分支程度在0.015~0.750之间,但集中分布在0.20~0.33区间范围的多糖生物活性相对更强一些〔2〕。多糖的分支度或可在一定程度上影响其生物活性发挥的途径。比如人参多聚糖panaxanA和B,二者结构非常相似,而且都具有降血糖的作用。但由于它们分子量和分支度相差较大,它们的降血糖机制因此产生差异〔3〕。对糖单元支链的修饰可能是改变了多糖的溶解度,又或是取代基引入产生的氢键作用力影响了高级构象而引起活性的变化。

  1.1.2糖苷键类型和糖基组成成分的影响:糖苷键的类型和多糖组分的差异会影响多糖的生物活性。人们普遍认为,大部分活性多糖都是以1→3键型糖苷键连接,比如上文提到的具有降血糖作用的人参多聚糖panaxanA的糖苷键类型就是1→3连接。此外部分以1→6、1→2糖苷键连接的多糖也常表现出活跃的生物学活性,而以1→4键型连接的多糖则很少有活性,以没有生物学活性的淀粉为例,其主链即以1→4键型糖苷键连接葡聚糖。此外,还有学者通过研究发现具有β立体构型的多糖比α型多糖更能表现生物活性。Lo等〔4〕采用MultipRegression法对香菇多糖糖基组成成分及摩尔比这两个因素对其生物活性发挥的影响进行了研究。发现组成的单糖Arabinose(树胶醛糖)、Xylose(木糖)、Mannose(甘露糖)和Galactose(半乳糖)组分摩尔比与其生物活性的发挥有着紧密联系,而其中的葡萄糖对此影响甚微。

  1.1.3取代基团的影响:朱振元等〔5〕对从古尼虫草菌丝粉中提取的多糖进行结构修饰,硫酸酯化后分别用邻苯三酚法、Feton法对其进行抗氧化能力测定,发现修饰后的多糖对O2-、DPPH、OH的清除能力大大提高,提示了硫酸根基团对抗氧化能力的关键作用。王元凤等〔6〕在对茶多糖降血糖作用的研究中发现中性茶多糖NTPS、酸性茶多糖ATPS都具有显著的降血糖作用;NTPS经硫酸酯化后,降血糖活性显著提高,表明降血糖活性可能与硫酸酯基有关;ATPS与不同的金属离子络合后,降血糖活性发生不同的改变,推测可能与活性位点被金属离子占据,空间结构发生改变有关。另外有学者发现黏性多糖中CH3-CO-的存在会抑制秋葵黏质F和车前子黏质A的降血糖活性,经过脱乙酰化处理之后二者活性都有所增加〔7〕。

  1.2高级结构

  多糖的结构可分为一到四级,学术界普遍认为多糖的高级结构比一级结构更能影响活性。但由于目前技术的限制,缺乏表征多糖高级结构的手段〔8〕。杜柯等〔9〕用季铵盐分级沉淀法和凝胶柱层析法从柴胡的粗多糖中分离出两种杂多糖,分子量分别为320kD、330kD,二者均不具备3股螺旋立体结构,但仍然表现出了较强的还原性以及清除O2-、抗脂质过氧化的能力。从金线莲中提取的多糖有较长的侧链和分支,亦不具备3股螺旋立体结构,同样表现出较强的抗氧化活性和α-葡糖苷酶抑制活性,并可改善糖尿病小鼠血清中的脂质代谢、降低动脉硬化指数并可保护造模时产生的胰腺、肾脏等处病理损伤症状〔10〕。相反的例子是具有β-3股绳状螺旋立体结构的香菇多糖,用二甲基亚砜处理之后变成了单柔性链,空间构象被破坏令其生物活性大幅度下降〔11〕。

  1.3理化性质

  1.3.1溶解度:多糖的溶解度与其生物利用度密切相关,许多水不溶性的多糖经过结构修饰后得到了更加广泛的应用。王建国〔12〕对从灵芝的子实体中分离出的不溶于水的多糖用硫酸酯化、羧甲基化法引入分支,得到水溶性灵芝多糖S-GL和CM-GL,用FRAP法测定其体外抗氧化活性,发现抗氧化能力维生素C相当。目前增强多糖溶解度的方法原理主要是减弱分子间氢键作用力或降低其分子质量,例如硫酸化法、磺酞化法、羧甲基化法、水解法、酶解法以及超声波降解法等,Sandula等〔13〕利用羧甲基化法、超声波降解技术对从啤酒酵母和黑曲霉中分离提取出的β-1,3-D-葡聚糖进行处理后得到小分子量的多糖衍生物,因其水溶性明显升高而得到了更广泛的临床应用。有学者认为以β-1,6连接的支链可以使由葡萄糖组成的多糖具有活性,是因为该支链与多糖具有水溶性有关。

  1.3.2分子量:多糖要保证其生物活性必须要有适合的分子大小,这也许与保证了其高级结构构象有关。多糖分子过大过小都不利于其活性的发挥。分子量越大的多糖体积越大,其跨膜阻力也将随之增大,分子量太小将无法形成具有活性的高分子结构。赵雪等〔14〕从海带中提取制备出不同分子量的海带多糖,发现分子量为6000<M<15000的低硫组分清除O2-、OH的能力高于大分子量的高硫组分。多糖的最佳活性发挥有赖于最适分子量,如相对分子质量为9000左右的Dextranum呈现出生物活性,一旦增大或减小其分子量,则活性消失。因而可知,适当的相对分子质量是多糖具有生物活性的保证。

  2黄酮类成分

  黄酮类化合物是指结构母核为2-苯基色原酮的一系列化合物,即带有酚羟基的苯环A、B环通过C环的3个碳原子连接,存在于绝大多数植物体内。目前黄酮类化合物治疗糖尿病及其并发症的主要机制有清除氧自由基、抑制醛糖还原酶活性、抑制α-葡萄糖苷酶、降血糖、调节物质代谢等。

  2.1清除氧自由基的构效关系

  2.1.1A环:天然黄酮类化合物A环的羟基取代在黄酮抗氧化、清除自由基的过程中起了一定的作用,取代通常发生在C-5位和C-7位,且邻苯二羟基活性往往大于间位羟基取代或单取代。高中洪等〔15〕用电子自旋共振法对黄芩素、黄芩苷等4种黄酮的抗氧化作用能力进行研究,发现A环含有邻二酚结构的黄芩素和黄芩苷比结构中A环只有5位羟基单取代的汉黄芩素和汉黄芩苷具有更强的自由基清除活性。Ameha等〔16〕对多种天然及半合成的黄酮类化合物的抗氧化活性进行测定,发现当黄酮A环和B环上有2-3个邻位羟基取代时比单取代或间位取代时抗氧化活性强得多。Rice-Evans等〔17〕在对芹菜素、柚苷配基和山柰酚抗氧化性的研究中发现,假如B环上只有一个酚羟基,且C环的结构差异不影响黄酮的抗氧化活性,则主要依赖A环上的C-5、C-7位羟基。赵静等〔19〕在对槲皮素、杨梅素、葛根素等6种黄酮化合物的研究中亦发现,只在C-7位上连有羟基的葛根素,其抗氧化活性弱于槲皮素和杨梅素,它们的差别在于后二者结构中除了有C-7位羟基取代,C-5位上也连有羟基。清除过氧化亚硝酸盐自由基实验也表明了A环上C-5、C-7位给电子取代基团可以提高黄酮其清除自由基的活性〔19〕。另外,有实验表明A环上的碳糖苷会降低黄酮的抗氧化能力,可能是因为空间位阻的关系屏蔽了B环上羟基的抗氧化作用〔20〕。

  2.1.2B环:许多研究表明,B环上的羟基对黄酮清除自由基能力起了关键作用,尤其是当B环具有3',4'-邻苯二酚结构时,其活性大于间位羟基取代或单羟基取代。王俏等〔20〕对茶多酚、芦丁、柚皮苷、黄芩苷4种单体物质的抗氧化测定,发现茶多酚与芦丁都有邻二羟基,柚皮苷有一个羟基,黄芩苷没有羟基,四者清除O2-的能力为茶多酚和芦丁最强。说明可能是黄酮类单体物质结构的B环上的羟基数目和B环上有邻二羟基结构使其抗氧化活性增强。赵静等〔18〕的实验结果也表明,槲皮素和杨梅素在6种黄酮化合物中表现出的清除O2-的能力较强,而它们的共同点是都具有3',4'-邻苯二酚结构。

  2.1.3C环:黄酮C环在抗氧化活性的构效研究中最被关注的是C-2,3位双键、C3羟基取代和毗邻的C4位羟基取代,但至今没有其绝对相关性的统一说法。4',5,7-三羟基黄酮C-2,3双键在发生氢化反应后其抗氧化活性显著降低,证明C-2,3双键对抗氧化活性有一定的影响〔21〕。理论上C环2,3位双键与毗邻的C-4位羟基共轭,电子得以分散利于骨架的共振稳定性。王俏等〔20〕的实验表明4个多酚单体中只有茶多酚的C环带有C-3位羟基,而茶多酚则在实验中表现出了最强的清除自由基活性,因此认为C环上的活性中心是C-3位羟基。在不同的反应体系中C环C-3位羟基糖苷化后会使黄酮类化合物的水溶性增强,抗氧化能力也增强。理论上C-3位上的羟基与C-2,3位双键可形成二酮结构,产生-CH-活泼基团从而具备活性,不饱和碳环延伸了A、B环的共轭体系,电子离域作用更强,苯氧自由基(phenoxyradical)更加稳定,使其抗氧化活性更为显著而活性骨架中心的吡喃环不同环境下的氧化状态对黄酮生物活性有影响〔22〕。

  2.2抑制醛糖还原酶活性的构效关系

  大量的研究发现甲基羽扇豆异黄酮、脱氢粗毛甘草素、甘草黄酮等黄酮化合物对醛糖还原酶活性都有抑制作用,它们的共同点是具有吡喃环异戊烯基结构,提示具备此结构的黄酮可能对醛糖还原酶有抑制作用。Haraguchi等〔25〕发现Isorhamnetin3,7-二硫酸盐具有较强的抑制醛糖还原酶活性,除去C-7位硫酸盐后抑制活性降低,除去C-3,C-7位硫酸盐则抑制活性进一步降低,提示硫酸根基团对黄酮类化合物抑制醛糖还原酶作用的重要性。2.3降血糖活性的构效关系Hong等〔24〕发现2,3,4-三羟基苯甲酞结构对黄酮类化合物降血糖活性具有重要作用,实验表明6-氨基-5,7-二羟基黄酮对α-Glucosidase活性具有一定的抑制作用,证明2-氨基间苯二酚结构对黄酮降血糖活性为有利结构。除此之外,有数据表明,超过80%的黄酮类小分子与受体之间可以形成氢键,而其中又有60%的可能发生在分子结构中残基与C-3,C-4,C-7位羟基之间,因此有学者猜测残基和羟基也许也是参与黄酮类化合物降血糖活性的活性基团〔25〕。

  3生物碱类成分

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