1930年8月，任中国工农红军第一方面军前委书记兼总政治委员。1931年任中共中央苏区中央局委员，代理书记，中央革命军事委员会副主席兼总政治部主任。同年11月，中华苏维埃共和国临时中央政府在江西瑞金成立，被选为主席。从1930年12月到1933年2月，同朱德领导红一方面军先后粉碎了国民党的四次大规模的军事“围剿”。1933年被补选为中共中央政治局委员。以王明为代表的“左”倾冒险主义反对毛泽东关于中国革命和中国革命战争的指导方针，在他们进入中央革命根据地以后，就把毛泽东排斥于党和红军的领导之外，执行不同的战略和政策，从而导致第五次反“围剿”的失败。
1934年10月，中共中央和红一方面军不得不退出苏区，开始长征。1935年1月，长征途中，在贵州遵义召开中共中央政治局扩大会议（见遵义会议），确立了毛泽东的领导地位，结束了王明“左”倾路线的统治。随后又粉碎了张国焘的右倾分裂主义，胜利完成长征。红一、二、四方面军三大主力红军在陕北会师，开创了抗日救亡的新局面。1935年12月，针对日本帝国主义加紧侵华造成的危机，毛泽东在瓦窑堡会议后作《论反对日本帝国主义策略》的报告，阐明建立抗日民族统一战线的理论和政策。
1936年任中央军事委员会主席，担任这一职务直至逝世。为了迎接抗日战争，提高干部水平，克服教条主义，1937年写了《实践论》、《矛盾论》哲学著作，丰富和发展了马克思主义的认识论和辩证法。
指导开展敌后游击战争，建立抗日根据地1937年7月，抗日战争全面爆发后，毛泽东领导人民开展敌后游击战争，建立抗日根据地。写了《抗日游击战争的战略问题》、《论持久战》等著作，批判了亡国论、速胜论的错误思想，指明了争取抗日战争胜利的途径。1938年11月，为了克服王明的右倾投降主义的错误，在中共六届六中全会上发表《统一战线中的独立自主问题》的讲话。
1942年号召全党开展整风运动，使中共在思想上、政治上、组织上达到高度的统一，为战胜困难和取得抗日战争的胜利奠定了基础。1943年3月，当选为中共中央政治局主席、中央书记处主席，以后在历届中央委员会都连续当选为主席直到逝世。抗日战争时期，先后发表了《中国革命和中国共产党》、《新民主主义论》、《论联合政府》等重要著作，阐明了中国新民主主义革命的理论、政策和政治、经济、文化纲领，标志着毛泽东思想的成熟。
领导人民解放战争抗日胜利后，毛泽东针对蒋介石企图消灭共产党及其武装力量的现实，提出“针锋相对”的斗争方针。1945年8月，毛泽东亲赴重庆与蒋介石谈判，签订《双十协定》。1946年夏，蒋介石发动全面内战。毛泽东分析了双方力量对比，提出了战略上藐视敌人，战术上重视敌人和打败蒋介石的政治方针与军事原则，在粉碎蒋介石全面进攻、重点进攻后立即转入战略反攻。1948年9月～1949年1月，指挥辽沈战役、淮海战役、平津战役三大战役，取得了战略决战的胜利。接着，号召“将革命进行到底”，发动渡江战役，命令中国人民解放军进军大西南、大西北，推翻了国民党政府。1949年3月，主持召开中共七届二中全会，并作重要报告，决定把党的工作重心从农村转向城市，规定了党在全中国胜利以后的各项基本政策。同年6月，发表《论人民民主专政》，阐明中华人民共和国政权的性质及其内外政策。9月，主持召开中国人民政治协商会议第一届全体会议，制定并通过了《中国人民政治协商会议共同纲领》，选举产生了中央人民政府，当选为主席。10月1日，在北京天安门向全世界庄严宣告中华人民共和国成立。
中华人民共和国建立后的功绩与过失中华人民共和国建立后的头三年，以他为首的中共中央和中央人民政府领导全国人民一面在国内完成了繁重的土地制度改革和其他民主改革任务，一面迫于美国军队攻入北朝鲜、威胁中国东北部的形势，进行了抗美援朝战争，同时迅速恢复了国民经济。
1953年，按照他的建议，中共中央宣布了党在过渡时期的总路线，开始有系统地实行社会主义工业化和对生产资料私有制的社会主义改造。1954年，第一届全国人民代表大会第一次会议通过了由他主持起草的《中华人民共和国宪法》，并选举他为中华人民共和国第一任主席，任职到1959年。1956年4月作《论十大关系》的讲话，对适合中国国情的建设社会主义的道路进行了一些初步的探索。同年9月，生产资料私有制的社会主义改造基本完成，中共召开第八次全国代表大会，指出全国人民的主要任务已经转变为集中力量发展社会生产力。但是这个方针并没有得到认真的执行，因而导致了以后的一系列指导工作上的
