【论文关键词】结直肠癌 化疗 进展
【论文摘要】结直肠癌是常见消化系统恶性肿瘤之一,且发病率处于逐年上升的趋势. 结直肠癌的治疗主要是以手术+化疗为主的综合性治疗.近多年来的临床研究表明，根治术后辅助化疗可明显改善结直肠癌的生活质量和存活。术后辅助化疗的常用方案仍为FOLFOX方案. CPT-11、L-OHP和希罗达的应用可望降低分期，创造手术机会，提高术后生存率。雷替曲塞、某些单克隆抗休在大肠癌中的应用仍在临床试用中。随着近年来对结直肠癌多药耐药研究，给我们展示了结直肠癌治疗的新突破点，对于结直肠癌多药耐药逆转剂的开发应用，将使结直肠癌的治疗出现质的飞跃。
结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见消化系统恶性肿瘤之一;结直肠癌发病部位依次为直肠、乙状结肠、盲肠、降结肠、横结肠。随着全球人日老龄化和物质生活水平的提高，结直肠癌的患病率及死亡率在我国乃至世界有逐渐上升的趋势，是常见的十大恶性肿瘤之一[1]。我国有关资料显示结直肠癌发病率处于逐年上升的趋势，占全部恶性肿瘤第4~6位，而且平均以年4.2%的速度递增[2]。结直肠癌的治疗主要是以手术切除为主的综合性治疗，但是3/4的患者在诊断时就已经有转移，能够接受根治性手术切除者，亦有半数患者最终发生远处转移[3]。分析结直肠癌患者根治术后5年生存率，淋巴结阴性的Tl、T2、T3、T4患者分别为97%、90%、78%、63%，而淋巴结阳性的T2、T3、T4患者则分别为74%、48%、38%;有远处转移者5年生存率不到5%。淋巴结阳性和肿瘤侵犯深度是重要的预后指标。有2%~5%的女性结肠癌可同时发生卵巢转移[1]。梗阻和穿孔也是独立于TNM分期之外影响预后的重要因素。影响结直肠癌预后的危险因素还有组织学分级和脉管浸润和神经周围受侵程度。组织学分级与可能存在的静脉扩散、淋巴侵袭、局部播散、肠壁浸润等有关，高分级者预后差。脉管浸润指血管和淋巴管受侵，发生率为25%-81%，与无血管受侵者相比，2年死亡率明显增高(61%:31%)。神经周围受侵的发生率为14%~32%，肿瘤延神经周围生长，可扩散到距离原发肿瘤10cm以外，与无神经周围受侵者相比更易复发(81%:30%)，5年生存率更低(3%:35%)[4]。因此，大多数结直肠癌都需要进行化疗。近年来随着化疗的进步，结直肠癌的预后有了较大改善，本文重点从结直肠癌的辅助化疗和晚期结直肠癌的姑息化疗两方面介绍大肠癌化疗的新进展。
1．结直肠癌根治术后的辅助化疗
1.1 辅助化疗的历史
结直肠癌辅助化疗始于20世纪50年代，经历探索、争论近30年，直至1988年Buyse等[5]发表了第一个结直肠癌辅助化疗有效的荟萃(meta)分析报告，大家对结直肠癌辅助化疗的有效性才达成共识。10多年来，众多学者致力于结直肠癌辅助化疗的新药开发和新方案设计，并开展了一系列大规模临床研究，结直肠癌辅助化疗从而取得长足进步，并逐渐改变了人们的一些传统观念.
1.2 辅助化疗的适应症
辅助化疗的目的在于杀灭手术无法清除的微小病灶，减少复发，提高生存率。因此，转移复发可能性较大的肿瘤患者术后均应接受化疗。传统的观念是:对于结肠癌，仅III期行化疗可延长生存期，是化疗的适应症;而对于直肠癌，I期也不需要进行化疗，II、III期术后最好同时进行化疗和放疗。Michael[6]等研究了各种结直肠癌化疗方案的效价比，结果发现对所有的II、III期结直肠癌进行辅助化疗最为合理。
1.3辅助化疗的时限
化疗时限的长短涉及药物治疗、价格、效应以及生活质量等问题。大多数有效的治疗都是对结直肠癌积极治疗1年。NCCTG的一项研究就是完全针对用药时限的，患者随机纳入下列四组:①5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年:②5-Fu+Lev(左旋咪唑)6个月;③5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年;④5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6个月。总共915例，随访5年。结果表明5-Fu+LeV6个月的效果与5- Fu+Levl年的效果是相同的。3种药加在一起用l年并不能提高总的生存率[7]。当前国际上已将5-Fu+Lev应用6个月作为结直肠癌术后辅助化疗的标准方案。
1.4辅助化疗代表药物
1.4.1氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物
氟尿嘧啶类抗肿瘤药(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以来，是临床应用最广泛的药物之一。包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤(尤其是消化道肿瘤)的治疗，5-Fu均扮演着重要角色。5-Fu属于抗代谢肿瘤药物，能模拟正常代谢物质，与有关代谢物质发生特异性拮抗作用。5-Fu的作用机制主要是抑制脱氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化转变为氟脱氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP替代脱氧尿苷酸(duMP)与TS及5-Fu，10-甲酸四氢叶酸(CH2FH4)形成不易解离的三联复合物，不能合成脱氧胸苷酸(dTMP)，影响DNA的合成，从而发挥抗肿瘤作用。5-Fu主要作用于细胞的S期，但也可以在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，干扰蛋白质合成，所以对其他各期细胞也有作用。影响5-Fu的几个酶:(l)脱氧胸苷酸合成酶(TS):据前所述和大量的临床及临床前研究证实:TS与肿瘤对5-Fu化疗敏感性有关，是以氟尿嘧啶睫为基础化疗疗效和预后指标的。氟尿嘧啶耐药的主要机制是Ts过表
