1.5.2卡培他滨(Xeloda)治疗结直肠癌的临床研究
早期的氟脲嘧啶口服剂疗效不佳，随机对照试验认为静脉用药疗效更好。药物代谢动力学认为肠道黏膜上有二氢嘧啶脱氢酶不同浓度分布而致，二氢嘧啶脱氢酶是口服氟脲嘧啶的主要代谢酶，从而导致药物吸收不完全。为克服此缺点而研制的氟脲嘧啶前体药物可以经肠道完全吸收后，代谢成有活性药物或者同时应用二氢嘧啶脱氢酶抑制药物，减少口服制剂的分解[36]。新型氟脲嘧啶口服制剂卡培他滨(希罗达、Capecitabine、xeloda)的出现是化疗史的一项取大发展。卡培他滨属5-Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5-脱氧氟胞苷(5’-DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5-脱氧氟脲苷(5’-DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5-Fu。
卡培他滨(Xeleda)作为新一代的5-Fu口服制剂，因其给药方便、吸收良好、高选择性和高稳定性，被广泛应用于结直肠癌化疗疗中，，特别是进展期病例。进展期病例是指原发肿瘤无法切除的晚期病例或术后复发不宜再手术的病例或伴远处转移不能再手术的病例。
X-ACT试验[37](xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial)研究随机对比了卡培他滨和Mayo方案对III期结肠癌术后患者化疗疗效。总共1987例患者纳入试验，试验组1004例，口服卡培他滨1250mg/m2，2次/d，第1天至第14天，每2ld为一周期。对照组983例，应用Mayo方案。结果卡培他滨可以更好延长无瘤生存期(危害比0.86;95%可信区间0.74~0.99;P:0.04)，而其化疗副作用更轻(P<0.001)。认为口服卡培他滨是结肠癌辅助化疗有效方案。卡培他滨的副作用和静脉持续滴注5-Fu相似，手足综合征常见，其他毒副作用包括腹泻、恶心、呕吐和骨髓抑制等[24].卡培他滨联合新一代化疗药物奥沙利铂、伊立替康或分子靶向药物的III期临床试验正在进行。
X-ACT试验显示，对于可完全切除的DukesC期结肠癌患者，卡培他滨或5-Fu/Lv(梅奥方案)的辅助化疗疗效相似。2006年的ASCO会议继续报告了X-ACT试验4.3年的随访结果，两组的DFS相当，而在无复发生存率(RFS)上，卡培他滨略优于Mayo方案。大多数与会专家都认为不应单独应用卡培他滨进行术后辅助化疗，而应采取有明确循证医学证据的奥沙利铂为主的联合方案进行辅助化疗，才能有效减少术后复发。梅奥医院Grothy还指出，因梅奥方案明显差于静脉持续滴注氟脲嘧啶方案，在辅助化疗中同样也不建议使用。
尽管5-Fu/LV或单药卡培他滨在结直肠癌辅助化疗取得了一定的进展，但是结直肠癌术后3a无瘤生存率小于2/3，约有1/3患者仍然复发或转移，并最终因此死亡，这便需要活性更高的化疗药物和化疗方案。新一代药物(如奥沙利铂、伊立替康等)的应用使结直肠癌的化疗出现了新的前景。
l.5.3 L-OHP、5-Fu、LV联合化疗的研究
在非氟尿嘧啶类新药中奥沙利铂应用和研究是非常广泛的。奥沙利铂是第三代铂类化合物，L-OHP为二氨环己烷的铂类化合物，与DNA链形成交联，阻断其复制和转录。L-OHP联合LV/5-Fu，可使既往对LV/5-Fu耐药的晚期大肠癌恢复疗效，L-OHP与5-Fu还有协同作用[38]。另外，L-OHP与胸苷合成酶抑制剂、CPT-11和健择Gemza也有协同作用。L-OHP的推荐剂量强度主要有130 mg/m2，q3w和由de Gramomt的85 mg/m2，q2w。通过3位作者比较FOLFOX4(L- OHP 85mg/m2，d1 ;Lv200 mg/m2，d1、d2;5- Fu400mg/ m2 bolus d1、d2，600 mg/m2， civ22h d1、d2，q2w)、IFL(CPT-11/Lv/5F-u)、L-OHP/CPT-ll和LV/5-Fu不同化疗方案治疗晚期大肠癌1467例，证明FOLFOX方案有效率最高(RR38%~50%)，TTP较长(7.9~9.0个月)，总存活时间最好(18.6个月)[39]。
在美国第41届ASCO年会上介绍了FOLFOX4方案辅助II/III期结直肠癌术后辅助化疗12周期随诊4年的结果:与LV5FU2相比，FOLFOX4使III期结肠癌复发危险减少24%(4年无病存活69.7%vs61.0%);II期结肠癌复发危险减少25%(4年无病存活85.5% vs81.3%);4年总存活84.3%vs82.7%[40]。美国NCCN肿瘤临床指引也把FOLFOX4作为结肠癌术后标准辅助化疗方案。虽然，MOSAIC研究认为FOLFOX4方案对II期结肠癌预防术后复发同样有益，但是，NCCN专家委员会认为，对于II期结肠癌来说，术后辅助化疗目前还不能成为标准治疗。己经明确的是，对于T1T2N0M0患者，如有不良预后因素:如病理III/IV级分化、肿瘤周围淋巴管浸润、肠梗阻、结肠穿孔及淋巴结取样不完全者，应予术后辅助化疗，但是否应用含奥沙利铂方案仍有争议[41]。
此外含有奥沙利铂的结肠癌化疗方案还包括:mFOLFOX6方案(改良的de Gramont方案 :LV400 mg/m2，d1 静滴2h，5- Fu400 mg/m2，静脉快速输注d1，后5- Fu1200 mg/m2.d持续静脉滴注2d;L-OHP85 mg/m2，d1)、FOLFOX7方案(第l天静滴大剂量的L-OHP130 mg/m2，联合改良的 d
