作为生物治疗，尽管西妥昔单抗和贝伐单抗晚期结直肠癌步入了一个新的治疗世纪，单用或与细胞毒药物联合具有广阔前景，但仍有许多亟待解决的问题，例如那些晚期结直肠癌患者更适宜接受西妥昔单抗和贝伐单抗治疗，最佳药物剂量，最佳联合方案，能否多靶点联合治疗等均需进一步研究。
2.1.3其他药物
雷替曲塞 (Raltitrexed)，又名拓优得(Tomudex)。为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，可通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统被摄入细胞内，迅速代谢为多谷氨酸类化合物抑制胸苷酸酶的活性，并能在细胞内长时间发挥作用。对结肠/直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。
培美曲塞(pemetrexed)为一种多靶点的抗叶酸代谢物，能够抑制核苷酸合成过程中包括二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶，报告有三项II期临床试验在转移性结直肠癌患者中进行，500mg/m2单药一线治疗的有效率17%，TTP为3.3个月，而在包括一线和二线治疗的试验中，600 mg/m2的单药有效率为15%，中位 TTP4.4个月，总生存期16.2个月;另有一项研究联合奥沙利铂和培美曲塞一线治疗得到的有效率仅23%，远低于FOLFOX/FOLFIRI，但是以上3项试验进行时未同时予以叶酸和维生素Bl2的补充，导致III~IV度中性粒细胞减少发生率较高，而在胸膜间皮瘤的研究中显示维生素的补充和预后良好具有明确的联系，因此在结直肠癌的治疗中培美曲塞的作用仍有待于进一步进行临床试验验证。
埃坡霉素(epothilone)为一种新型的微管稳定药物，和传统的紫杉类药物机制不同。在转移性结直肠癌中进行研究的埃坡霉素类药物包括埃坡霉素B和其类似物ixabepilone，埃坡霉素B在作为二线或三线治疗的研究中，采用两种不同的剂量水平只得到2%和7%的有效率，而ixabepilone在IFL耐药的患者中几无有效的患者，但是疾病稳定率为56%，中位TTP为11周。因此鉴于此类药物在转移性结直肠癌患者中微弱的活性，应当对其继续进行相关研究。
2.2联合化疗
多年来复发或转移性结直肠癌的治疗一直停留在5-Fu加生化调节剂的模式上。二十世纪九十年代以后，出现了新的无交叉耐药的药物，疗效才得以进一步提高。这其中最重要的新的化疗药物包括伊立替康和奥沙利铂，使治疗晚期结直肠癌明确有效的药物增加到了3个。在治疗方法，则突破了唯一的5-Fu生物调节剂的组合，进入联合化疗新阶段，有效率显著提高，生存得到改善。
2.2.1奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV的疗效比较
1998年，美国FDA批准了伊立替康作为治疗晚期结直肠癌的药物，随后的二项关键研究确定了伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸(leucovorin，LV)作为转移性结直肠癌的一线治疗的标准地位，Saltz2000年首次报道了伊立替康联合5-Fu/Lv一线治疗转移性结直肠癌患者的结果[71]，采用IFL方案的有效率为39%，而5-Fu/LV方案只有21%，中位生存期分别为:14.8个月和12.4个月(P<0.05)。同期由Douillard报道的研究结果显示[72]，在伊立替康联合5-Fu/ LV的FOLFIRI治疗组，有效率为49%，而5-Fu/LV组只有31%，同样在生存期上的差异也具有统计学上的显著意义(l7.4与14.1个月，P=0.031)，采用FOLFIRI方案获得最长的生存期来自于 EORTC40986研究报告的生存时间，为20.1个月[73]。de Gramont报道了5-Fu/Lv基础上加用奥沙利铂的研究结果[74]，此方案即为我们熟知的FOLFOX4方案。在此研究中，相比相对于5-Fu/LV，FOLFOX4组有更高的有效率、更长的无疾病进展时间，但是在总生存期的差距上无统计学意义。因此奥沙利铂联合5Fu/LV在当时并没有作为美国FDA首选推荐的一线治疗方案。这种局面直到2004年报道的组间研究N9741而得到改变，在此项临床研究中共比较了FOLFOX4、IFL和IROX三种不同的方案一线治疗转移性结直肠癌的治疗效果。相对于IFL方案，FOLFOX4治疗组的患者具有更长的至疾病进展时间 (timetodiseasepro，ression，TTP)、更长的总生存期(overallsurvival，OS)以及更佳的有效率(responserate，RR)，分别为:8.7个月和6.9个月(P=0.01)、19.5个月和15个月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX方案治疗组患者处于中间状态。虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注5-Fu/LV方案可作为晚期结直肠癌的标准治疗方案，但是N9741实验的设计倍受争议，其实验结果的可靠性也受到质疑。这主要是因为采用了疗效较高的静脉持续滴注5-Fu的方法，而对照的IFL方案中却采用了疗效较差的静脉推注5-Fu的方法，使两组间出现了不均衡性。此外，由于在最初FDA并没有批准奥沙利铂进入市场，因此在接受FOLFOX治疗的患者中，60%的患者后来接受了伊立替康的治疗，而在IFL组中只有24%的患
