论自由基生物学与物理学(2)
作者：佚名； 更新时间：2014-12-10
?
2.4 自由基和衰老?
衰老的学说很多，大部分不能用于抗衰老的实践。而衰老的自由基学说是可以用于指导抗衰老的学说之一。衰老的自由基学说认为氧自由基在体内的产生和对细胞成分的损伤可以引起衰老，保持体内适当抗氧化剂水平可以延缓衰老。这从后来研究人员用一种含自由基清除剂(1%2-巯基乙胺)的食物喂养老鼠能增加老鼠的平均寿命30％得到了证实。这相当于将人类的平均寿命从73岁增加到了95岁。以后又研究发现随着年龄增加，体内自由基产生和脂质过氧化水平提高，而抗氧化酶和抗氧化剂水平下降。老年斑就含有高浓度的自由基和脂质过氧化物。最近，美国和英国的权威杂志Science 和Nature发表研究文章表明，一些自由基清除剂，小分子多酚类物质，特别是从葡萄汁分离出来的白藜芦醇，可以启动长寿基因SIRI1,阻断细胞凋亡，延缓衰老和延长寿命。我们最近在基础饲料中添加天然抗氧化剂茶多酚和奎宁酸，可分别延长果蝇和线虫的寿命，并使动物体匀浆中SOD活性增加，脂质过氧化水平降低。自由基生物学研究的进展很可能对衰老这个还没有解决的重大基础科学问题提供新的线索和希望［17］。??
2.5 天然抗氧化剂预防和治疗退行性疾病研究?
人类的进化使得人类对有害自由基产生了一套比较完善的抗自由基体系。例如抗氧化酶体系，体内就有超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶等。抗氧化剂有维生素C，维生素E，谷胱甘肽，尿酸，胡萝卜素等。这些抗氧化酶和抗氧化剂在体内组成了一道道防线，防止有害自由基对机体的伤害，维持体内自由基产生和清除的平衡,保证机体的健康。我们应当尽量保持体内这一平衡，不破坏这一平衡。?
喝茶有益健康，我们对绿茶的有效成分茶多酚的结构和功能进行了系统的研究，发现四种茶多酚单体及其不同异构体对氧自由基的清除能力不同，并且确定了它们与自由基反应的活性位点。发现它们之间存在协同作用并能与铁、铅等金属离子螯合发挥抗氧化作用。我们研究了茶多酚对帕金森综合症的预防和治疗作用。探索了茶多酚通过清除氧自由基和一氧化氮预防帕金森综合症的途径，阐述了茶多酚清除自由基抗氧化反应机理以及预防和治疗帕金森综合症的分子机理［12］。?
我们研究了茶多酚对6-OHDP诱导细胞凋亡和动物帕金森综合症的保护作用。在细胞体系发现茶多酚抑制6-羟多巴（6-OHDA）诱导细胞产生的活性氧（ROS），6-OHDA导致的线粒体肿胀和细胞内钙离子的增加，明显减少6-OHDA引起的NO自由基产生的增加和这两种一氧化氮合酶（NOS，其中一种为神经型的NOS，用nNOS表示，另一种为诱导型的NOS，用iNOS表示）表达的上调，茶多酚还可以清除6-OHDA自氧化产生的醌类自由基。在动物模型中，发现茶多酚可以降低中脑和纹状体中ROS和一氧化氮自由基含量、脂质过氧化程度、硝酸盐/亚硝酸盐含量，同时降低nNOS 和iNOS 表达水平。茶多酚预处理可增加黑质致密部存活神经元，减少凋亡细胞。我们的实验结果证明，口服茶多酚可以有效保护脑组织免于6-OHDA 损伤引起的神经细胞死亡，其保护作用可能是通过ROS 和NO 的途径实现的［18］。?
在离体、在体和心肌细胞体系中系统研究了知母宁、银杏黄酮在心脏缺血再灌注损伤中保护心肌的机理，信捷职称论文写作发表网，发现它们主要是通过清除氧自由基和调节一氧化氮自由基产生防止心肌细胞凋亡发挥作用的。在利用山楂黄酮预防中风研究中发现山楂黄酮可以通过调节体内抗氧化水平和清除过量氧和一氧化氮自由基,防止海马细胞凋亡［5］。?
我们的研究还发现，山楂黄酮可以预防和治疗中风。蒙古沙鼠双侧颈动脉结扎引起的脑损伤中风模型表明，在缺血再灌注过程中，脑组织中活性氧产生增多，脂质过氧化产物水平升高，抗氧化能力下降，动物口服山楂提取物可以减少缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基，减少脂质过氧化产物含量，提高脑匀浆中抗氧化剂的水平。同时，在缺血再灌注过程中，脑组织中硝酸盐／亚硝酸盐的浓度升高，ESR检测到的一氧化氮产量降低，而用山楂提取物喂动物，降低了脑组织中硝酸盐／亚硝酸盐的水平，提高了生物可利用的一氧化氮的浓度。iNOS在缺血再灌脑损伤的迟发性神经元死亡中起重要的作用，研究发现，抗氧化剂处理动物可以减少肿瘤坏死因子（TNF-α）和核因子（NF-κB）的水平，降低iNOS活性。用山楂提取物喂动物，可使动物缺血再灌脑损伤后海马CA1区成活的大锥体神经元数量增加，DNA损伤减少，对脑损伤有保护作用。口服天然抗氧化剂可以提高脑中抗氧化水平，保护脑组织免于缺血再灌脑损伤引起的神经细胞死亡，保护作用可能是通过ROS和一氧化氮的途径实现的［6］。?
我们研究大豆异黄酮对Aβ导致的海马神经元凋亡的保护作用，发现大豆异黄酮可以有效抑制Aβ导致的海马神经元凋亡。大豆异黄酮能明显阻断Aβ导致的凋亡信号通道，从而降低细胞内Ca2+水平，减少ROS的积累,防止DNA断裂和凋亡基因caspase-3的激活。发现在低浓度是通过雌激素受体（ER）起保护作用的，而在高浓度是通过抗氧化机制起作用的［19］。?
吸烟有害健康，一般人都认为尼古丁是吸烟中最有害的物质，但流行病学研究发现，吸烟人群得老年痴呆症和帕金森综合症的比不吸烟人群低，尼古丁很可能是吸烟中产生的预防这两种疾病的有效物质。我们对此进行了深入系统的研究，在转基因动物、细胞、线粒体和分子等不同层次水平上对其机理和信号通路进行了研究。我们研究发现：（1）尼古丁可以有效清除活性氧自由基，抑制多巴胺自氧化，是一种抗氧化剂。（2）尼古丁能够有效抑制6-OHDA和MPP?+ 诱导的细胞色素C释放。（3）尼古丁可以保护海马神经元抵抗β淀粉样蛋白诱导的凋亡。（4）尼古丁可以防止淀粉样蛋白在转基因鼠脑中的沉淀。(5)尼古丁可以络合金属铜和锌,防止其在脑中积聚。（6）尼古丁可以通过烟碱型乙酰胆碱受体α7和MAPK的激活，抑制NF-κB和 C-Myc信号通路,抑制炎症和诱导型NOS表达和一氧化氮生成，预防老年痴呆症［15,16，20］。这对于解释烟碱防治神经退行性疾病机理具有重要意义，对预防和治疗老年痴呆症和帕金森综合症药物的研发及对有选择地减少吸烟产生的焦油和降低吸烟的危害具有重要指导意义。?
通过以上讨论可以看出，物理学和自由基生物学关系很密切，可以说，没有物理学的理论和技术就没有自由基生物学今天的辉煌，甚至可以把自由基生物学看作是一门自由基生物物理学。今后物理学的发展将为自由基生物学提供更多的理论和技术，自由基生物学的发展将为人类健康和延寿做出更大贡献。??
参考文献
［1］ Fridowich I. Arch Biochem Biophys, 1986, 247: 1
［2］ Palmer R M J, Ferrige A G, Moncada S. Nature, 1987,327:524
［3］ 赵保路. 氧自由基和天然抗氧化剂。北京：科学出版社, 1998，(2002年再版)［Zhao B L.Oxygen free radical and natural antioxidants. Beijing :Science Press, 1998,（2002）(in Chinese) ］
［4］ Zhao B L, Li X J, Xin W J. Cell Biol. Intern. Report， 1989,13： 529
［5］ Zhao B L, Shen J G, Li M ?et al?. Biochim. Biophys. Acta, 1996,1315: 131
［6］ Zhang D L, Yin J J，Zhao B L. J Neur. Chem., 2004, 90:211
［7］Zhao B L, Musci G, Sugawara Y ?et al?. Biochemistry, 1988, 27:5304
［8］Li H T, Zhao B L, Hou J W ?et al?. Biochem. Biophys. Res. Commn., 1996,223:311,314
［9］ Xu Y C, Zhao B L. Plant Physiol Biochem., 2003, 41:833
［10］ Lu Zh B, Tao Yi, Zhou Zh X ?et al?. Free Rad Biol. Med., 2006, 41:1590
［11］ Jiao H L, Ye P, Zhao B L. Free Rad. Bio. Med., 2003,35:1121
［12］ Guo S H, Bezard E, Zhao B L. Free Rad. Bio. Med. ，2005, 39: 682
［13］ Zhao B L. Front Bioscience, 2005,10:454
［14］Zhao B L. Mol Neurobiol. 2005, 31:283
［15］ Zhang J, Liu Q, Liu N Q ?et al?. FASEB J., 2006, 20:1212
［16］ Liu Q, Zhang J, Zhu H ?et al?. FASEB J., 2007,21:61
［17］Harman D. J. Am. Geron. Soc.，1976, 24:301
［18］ Guo S H, Yan J Q, Zhao B L. BiologicalPsychiatry（in press 2007）
［19］ Zeng H Y, Chen Q, Zhao B L. Free Rad. Biol. Med., 2004,36: 180
［20］ Xie Y X , Bezard E, Zhao B L. J. Biol.Chem., 2005,37:32405
2.4 自由基和衰老?
衰老的学说很多，大部分不能用于抗衰老的实践。而衰老的自由基学说是可以用于指导抗衰老的学说之一。衰老的自由基学说认为氧自由基在体内的产生和对细胞成分的损伤可以引起衰老，保持体内适当抗氧化剂水平可以延缓衰老。这从后来研究人员用一种含自由基清除剂(1%2-巯基乙胺)的食物喂养老鼠能增加老鼠的平均寿命30％得到了证实。这相当于将人类的平均寿命从73岁增加到了95岁。以后又研究发现随着年龄增加，体内自由基产生和脂质过氧化水平提高，而抗氧化酶和抗氧化剂水平下降。老年斑就含有高浓度的自由基和脂质过氧化物。最近，美国和英国的权威杂志Science 和Nature发表研究文章表明，一些自由基清除剂，小分子多酚类物质，特别是从葡萄汁分离出来的白藜芦醇，可以启动长寿基因SIRI1,阻断细胞凋亡，延缓衰老和延长寿命。我们最近在基础饲料中添加天然抗氧化剂茶多酚和奎宁酸，可分别延长果蝇和线虫的寿命，并使动物体匀浆中SOD活性增加，脂质过氧化水平降低。自由基生物学研究的进展很可能对衰老这个还没有解决的重大基础科学问题提供新的线索和希望［17］。??
2.5 天然抗氧化剂预防和治疗退行性疾病研究?
人类的进化使得人类对有害自由基产生了一套比较完善的抗自由基体系。例如抗氧化酶体系，体内就有超氧化物岐化酶(SOD),谷胱甘肽过氧化物酶，过氧化氢酶等。抗氧化剂有维生素C，维生素E，谷胱甘肽，尿酸，胡萝卜素等。这些抗氧化酶和抗氧化剂在体内组成了一道道防线，防止有害自由基对机体的伤害，维持体内自由基产生和清除的平衡,保证机体的健康。我们应当尽量保持体内这一平衡，不破坏这一平衡。?
喝茶有益健康，我们对绿茶的有效成分茶多酚的结构和功能进行了系统的研究，发现四种茶多酚单体及其不同异构体对氧自由基的清除能力不同，并且确定了它们与自由基反应的活性位点。发现它们之间存在协同作用并能与铁、铅等金属离子螯合发挥抗氧化作用。我们研究了茶多酚对帕金森综合症的预防和治疗作用。探索了茶多酚通过清除氧自由基和一氧化氮预防帕金森综合症的途径，阐述了茶多酚清除自由基抗氧化反应机理以及预防和治疗帕金森综合症的分子机理［12］。?
我们研究了茶多酚对6-OHDP诱导细胞凋亡和动物帕金森综合症的保护作用。在细胞体系发现茶多酚抑制6-羟多巴（6-OHDA）诱导细胞产生的活性氧（ROS），6-OHDA导致的线粒体肿胀和细胞内钙离子的增加，明显减少6-OHDA引起的NO自由基产生的增加和这两种一氧化氮合酶（NOS，其中一种为神经型的NOS，用nNOS表示，另一种为诱导型的NOS，用iNOS表示）表达的上调，茶多酚还可以清除6-OHDA自氧化产生的醌类自由基。在动物模型中，发现茶多酚可以降低中脑和纹状体中ROS和一氧化氮自由基含量、脂质过氧化程度、硝酸盐/亚硝酸盐含量，同时降低nNOS 和iNOS 表达水平。茶多酚预处理可增加黑质致密部存活神经元，减少凋亡细胞。我们的实验结果证明，口服茶多酚可以有效保护脑组织免于6-OHDA 损伤引起的神经细胞死亡，其保护作用可能是通过ROS 和NO 的途径实现的［18］。?
在离体、在体和心肌细胞体系中系统研究了知母宁、银杏黄酮在心脏缺血再灌注损伤中保护心肌的机理，信捷职称论文写作发表网，发现它们主要是通过清除氧自由基和调节一氧化氮自由基产生防止心肌细胞凋亡发挥作用的。在利用山楂黄酮预防中风研究中发现山楂黄酮可以通过调节体内抗氧化水平和清除过量氧和一氧化氮自由基,防止海马细胞凋亡［5］。?
我们的研究还发现，山楂黄酮可以预防和治疗中风。蒙古沙鼠双侧颈动脉结扎引起的脑损伤中风模型表明，在缺血再灌注过程中，脑组织中活性氧产生增多，脂质过氧化产物水平升高，抗氧化能力下降，动物口服山楂提取物可以减少缺血再灌注过程中产生的活性氧自由基，减少脂质过氧化产物含量，提高脑匀浆中抗氧化剂的水平。同时，在缺血再灌注过程中，脑组织中硝酸盐／亚硝酸盐的浓度升高，ESR检测到的一氧化氮产量降低，而用山楂提取物喂动物，降低了脑组织中硝酸盐／亚硝酸盐的水平，提高了生物可利用的一氧化氮的浓度。iNOS在缺血再灌脑损伤的迟发性神经元死亡中起重要的作用，研究发现，抗氧化剂处理动物可以减少肿瘤坏死因子（TNF-α）和核因子（NF-κB）的水平，降低iNOS活性。用山楂提取物喂动物，可使动物缺血再灌脑损伤后海马CA1区成活的大锥体神经元数量增加，DNA损伤减少，对脑损伤有保护作用。口服天然抗氧化剂可以提高脑中抗氧化水平，保护脑组织免于缺血再灌脑损伤引起的神经细胞死亡，保护作用可能是通过ROS和一氧化氮的途径实现的［6］。?
我们研究大豆异黄酮对Aβ导致的海马神经元凋亡的保护作用，发现大豆异黄酮可以有效抑制Aβ导致的海马神经元凋亡。大豆异黄酮能明显阻断Aβ导致的凋亡信号通道，从而降低细胞内Ca2+水平，减少ROS的积累,防止DNA断裂和凋亡基因caspase-3的激活。发现在低浓度是通过雌激素受体（ER）起保护作用的，而在高浓度是通过抗氧化机制起作用的［19］。?
吸烟有害健康，一般人都认为尼古丁是吸烟中最有害的物质，但流行病学研究发现，吸烟人群得老年痴呆症和帕金森综合症的比不吸烟人群低，尼古丁很可能是吸烟中产生的预防这两种疾病的有效物质。我们对此进行了深入系统的研究，在转基因动物、细胞、线粒体和分子等不同层次水平上对其机理和信号通路进行了研究。我们研究发现：（1）尼古丁可以有效清除活性氧自由基，抑制多巴胺自氧化，是一种抗氧化剂。（2）尼古丁能够有效抑制6-OHDA和MPP?+ 诱导的细胞色素C释放。（3）尼古丁可以保护海马神经元抵抗β淀粉样蛋白诱导的凋亡。（4）尼古丁可以防止淀粉样蛋白在转基因鼠脑中的沉淀。(5)尼古丁可以络合金属铜和锌,防止其在脑中积聚。（6）尼古丁可以通过烟碱型乙酰胆碱受体α7和MAPK的激活，抑制NF-κB和 C-Myc信号通路,抑制炎症和诱导型NOS表达和一氧化氮生成，预防老年痴呆症［15,16，20］。这对于解释烟碱防治神经退行性疾病机理具有重要意义，对预防和治疗老年痴呆症和帕金森综合症药物的研发及对有选择地减少吸烟产生的焦油和降低吸烟的危害具有重要指导意义。?
通过以上讨论可以看出，物理学和自由基生物学关系很密切，可以说，没有物理学的理论和技术就没有自由基生物学今天的辉煌，甚至可以把自由基生物学看作是一门自由基生物物理学。今后物理学的发展将为自由基生物学提供更多的理论和技术，自由基生物学的发展将为人类健康和延寿做出更大贡献。??
参考文献
［1］ Fridowich I. Arch Biochem Biophys, 1986, 247: 1
［2］ Palmer R M J, Ferrige A G, Moncada S. Nature, 1987,327:524
［3］ 赵保路. 氧自由基和天然抗氧化剂。北京：科学出版社, 1998，(2002年再版)［Zhao B L.Oxygen free radical and natural antioxidants. Beijing :Science Press, 1998,（2002）(in Chinese) ］
［4］ Zhao B L, Li X J, Xin W J. Cell Biol. Intern. Report， 1989,13： 529
［5］ Zhao B L, Shen J G, Li M ?et al?. Biochim. Biophys. Acta, 1996,1315: 131
［6］ Zhang D L, Yin J J，Zhao B L. J Neur. Chem., 2004, 90:211
［7］Zhao B L, Musci G, Sugawara Y ?et al?. Biochemistry, 1988, 27:5304
［8］Li H T, Zhao B L, Hou J W ?et al?. Biochem. Biophys. Res. Commn., 1996,223:311,314
［9］ Xu Y C, Zhao B L. Plant Physiol Biochem., 2003, 41:833
［10］ Lu Zh B, Tao Yi, Zhou Zh X ?et al?. Free Rad Biol. Med., 2006, 41:1590
［11］ Jiao H L, Ye P, Zhao B L. Free Rad. Bio. Med., 2003,35:1121
［12］ Guo S H, Bezard E, Zhao B L. Free Rad. Bio. Med. ，2005, 39: 682
［13］ Zhao B L. Front Bioscience, 2005,10:454
［14］Zhao B L. Mol Neurobiol. 2005, 31:283
［15］ Zhang J, Liu Q, Liu N Q ?et al?. FASEB J., 2006, 20:1212
［16］ Liu Q, Zhang J, Zhu H ?et al?. FASEB J., 2007,21:61
［17］Harman D. J. Am. Geron. Soc.，1976, 24:301
［18］ Guo S H, Yan J Q, Zhao B L. BiologicalPsychiatry（in press 2007）
［19］ Zeng H Y, Chen Q, Zhao B L. Free Rad. Biol. Med., 2004,36: 180
［20］ Xie Y X , Bezard E, Zhao B L. J. Biol.Chem., 2005,37:32405
上一篇：浅论绝对空间理论的发展
下一篇：量子算法与量子计算实验